Препараты мать-и-мачехи применяют в комплексной терапии острых и хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как бронхит, коклюш, ларингит, трахеит, бронхопневмония, бронхиальная астма. Основными соединениями растения являются полисахариды с противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами (мукополисахариды, пектины, инулин), флавоноиды с противовоспалительным и спазмолитическим действием (кверцетин, кемпферол и их гликозиды), терпены (tussilagon, α- и β-amyrin, faradiol, bisabolene epoxide), стерины и фенольные кислоты. Пиролизидинови алкалоиды, в том числе senkirkine, senecionin, seneciphylline, integerrimine, tussilagine и isotussilagine, могут присутствовать в различном количестве, как правило, очень незначительных зависимости от источника. Литературные данные о содержании этих веществ в листьях мать-и-мачехи (Tussilago farfara) свидетельствуют, что нетоксичные насыщенные пиролизидинови алкалоиды (tussilagine, isotussilagine, tussilaginine и isotussilaginine) имеющиеся в следовых количествах, тогда как токсичные 1,2-ненасыщенные пиролизидинови алкалоиды senecionine и senkirkine обнаружены в Tussilago farfara в количестве 0,1-10 ppm (рarts per million, миллионная доля) и 0,1-150 ppm соответственно [1]. В других источниках указано, что суммарное содержание пиролизидинових алкалоидов в сырье находится в широких пределах 0,06-1,04 мкг / г сухого сырья [2].

В настоящее время пиролизидинови алкалоиды представляют особый интерес, поскольку некоторые из них при попадании в организм с пищей или лекарственными средствами растительного происхождения вызывают токсические реакции, в частности заболевания печени. Некоторые пиролизидинови алкалоиды рассматривались как гепатотоксических и канцерогенными. За последнее десятилетие в ЕС был проведен ряд мониторинговых исследований по продуктам питания, меда, кормов, травяных чаев и различных сортов чая, которые подтвердили наличие пиролизидинових алкалоидов в этих продуктах. Во многих странах использование растений, которые содержат пиролизидинови алкалоиды, в растительных продуктах запрещено или ограничено.

Токсичные пиролизидинови алкалоиды синтезируются исключительно растениями, это типичные вторичные метаболиты растений. В основном их обнаруживают в Boraginaceae (все виды), Asteraceae (виды Senecioneae and Eupatorieae) и Fabaceae (вид Crotalaria).

В европейских странах (Германии, Польши, Болгарии, Австрии и др.), А также в Китае за последние 10-15 лет проводились исследования по определению содержания пиролизидинових алкалоидов в растительном лекарственном сырье и растительных лекарственных средствах, в том числе и в Tussilago farfara [2-5].

В Украине, несмотря на широкое использование препаратов мать-и-мачехи как в народной, так и в традиционной медицинской практике, особенно в педиатрии, отсутствуют какие-либо данные по содержанию пиролизидинових алкалоидов в отечественной растительной лекарственной сырье.

Учитывая то, что пиролизидинови алкалоиды являются естественными составляющими целого ряда растений, применяемых в лечебных целях и могут быть частью пищевой цепи, Комитет по растительных лекарственных средств (Committee on Herbal Medicinal Products — HMPC) подготовил публичное заявление о применении растительных препаратов, содержат пиролизидинови алкалоиды.

Ниже приведены отрывки публичных заявлений HMPC по контролю пиролизидинових алкалоидов.

24 NOVEMBER 2014 EMA/HMPC/ 893108/2011 COMMITTEE ON HERBAL MEDICINAL PRODUCTS

Интоксикация токсичными ненасыщенными пиролизидиновимы алкалоидами описана как «видимая часть айсберга». Это означает, что известны лишь несколько очевидных случаев интоксикации среди многих субклиничних проявлений. Однако в основном они могут оставаться незамеченными. Учитывая, что алкалоиды выводятся из организма в течение 24 ч, подозрение не может быть подтверждена, поскольку появление симптомов может отмечаться через несколько дней или месяцев. Кроме того, гепатотоксичность пиролизидинових алкалоидов может быть неверно истолкована как результат других этиологических факторов, таких как, например, злоупотребление алкоголем.

Однако нет существенных долгосрочных данных, чтобы оценить, влияют токсичные ненасыщенные пиролизидинови алкалоиды увеличение количества случаев хронических заболеваний печени или рака у человека. Имеющиеся клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что один эпизод токсичности, а также возможно, что долговременное влияние низкого уровня пиролизидинових алкалоидов может привести к циррозу печени. Токсичные ненасыщенные пиролизидинови алкалоиды могут быть канцерогенами для человека, учитывая, что для многих из них обнаружена способность вызывать рак у экспериментальных животных. Кроме того, в ряде случаев, когда сообщается об интоксикации человека, нормы потребления пиролизидинових алкалоидов были приближены к известным как вызывающих опухоли у крыс.

Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer — IARC) в 1976 и 1983 оценило канцерогенность некоторых пиролизидинових алкалоидов и сделало вывод, что в эксперименте на животных существуют достаточные или ограниченные доказательства канцерогенности следующих пиролизидинових алкалоидов: monocrotaline, retrorsine, isatidine , lasiocarpine, petasitenine, senkirkine и экстрактов растений, которые содержат пиролизидинови алкалоиды, как Petasites japonicum, Tussilago farfara, Symphytum officinale, Senecio longilobus, Senecio numorensis, Farfugium japonicum и Senecio cannabifolius.

В некоторых странах и отдельных сферах применения установлены пределы потребления токсических ненасыщенных пиролизидинових алкалоидов (табл. 1). Основание для расчетов часто неизвестна, а гепатоксичнисть не всегда является наиболее выраженным эффектом. Согласно опубликованной литературой, вполне возможно, что среднее количество потребленных с пищей ненасыщенных пиролизидинових алкалоидов ежедневно может быть больше, чем такая, которая рассматривается как безопасная. По данным некоторых авторов, суточное количество пиролизидинових алкалоидов за счет потребления меда может легко достичь 10-100 мкг / сут. Другие источники токсичных ненасыщенных пиролизидинових алкалоидов — это продукты питания (например молоко, полуфабрикаты, которые могут содержать следы пиролизидинових алкалоидов, и мясо), поэтому их фактическое влияние нельзя оценить.

Таблица 1 Предложенный приемлемый уровень влияния ненасыщенных пиролизидинових алкалоидов и их N-оксидов
Руководящий орган Суточная доза ненасыщенных пиролизидинових алкалоидов и их N-оксидов
Bundesanzeiger (1992) 1 мкг/сут (максимум 6 недель в год); 0,1 мкг/сутки (без ограничения (только для лекарственных средств)
BfR (2011) 0,007 мкг/кг/сутки
Food Standards Australia New Zealand (FSANZ) (2001) 1 мкг/кг/сутки (временно)
Committee on Toxicity (COT) (2008) 0,1 мкг/кг/ сутки (для быстрее неканцерогенных) 0,007 мкг/кг/сутки (для быстрее канцерогенных)

Рекомендации

Из-за токсичности и предполагаемой канцерогенности влияние ненасыщенных пиролизидинових алкалоидов должен быть снижен настолько, насколько это достижимо. Существующих данных по токсичным ненасыщенных пиролизидинових алкалоидов достаточно, чтобы обеспечить оценку безопасности. При оценке растительных лекарственных средств, которые содержат токсичные ненасыщенные пиролизидинови алкалоиды, государства-члены должны принять меры по защите населения от воздействия этих веществ и применять их следующие предельные значения.

По оценкам различных научных организаций, разрешено суточное потребление пиролизидинових алкалоидов составляет 0,007 мкг/кг массы тела. Если масса тела человека составляет 50 кг, это означает, что ежедневная доза потребления должен быть равен 0,35 мкг/сутки (из всех источников — продуктов питания и лекарственных средств растительного происхождения) для взрослых.

Потенциальное ежедневное потребление токсических ненасыщенных пиролизидинових алкалоидов через пищу нельзя игнорировать, ведь потребители / пациенты не в состоянии их избежать. HMPC пришел к выводу, что может быть приемлемым кратковременный прием лекарственных средств растительного происхождения (максимум 14 дней) при суточной дозе 0,35 мкг токсичных ненасыщенных пиролизидинових алкалоидов в сутки.

Чувствительны группы — дети! Ежедневное количество токсичных ненасыщенных пиролизидинових алкалоидов должна быть откорректирована в соответствии с массой тела и возрастной группы. Например, если масса тела 20 кг, соответственно, суточная доза токсических ненасыщенных пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах должна равняться 0,14 мкг/сут в течение 14 дней [6].

31 MAY 2016 EMA/HMPC/328782/2016 COMMITTEE ON HERBAL MEDICINAL PRODUCTS

В публичном заявлении HMPC рекомендовал ограничить потребление пиролизидинових алкалоидов в составе растительных лекарственных средств на уровне 0,35 мкг / сут (максимум 14 дней), рассчитанном для человека с массой тела 50 кг.

1 марта 2016 Немецкая агентство по лекарственным средствам (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte — BfArM) сделала публичное заявление по решению проблемы содержания пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах. BfArM сообщила, что с целью уменьшения возможного содержания этих веществ в соответствии пороговому значению, определенному в публичном заявлении HMPC, необходимо ввести в действие меры, которые выходят за обычные пределы надлежащей практики культивирования и сбора исходного сырья растительного происхождения (Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal Origin — GACP).

BfArM сообщила, что проводится работа с целью создания скоординированного подхода к различным аспектам выращивания, сбора растительного лекарственного сырья, а также разработки стандартных методов для исследования пиролизидинових алкалоидов. На основании имеющихся данных BfArM ввела максимальный порог потребления пиролизидинових алкалоидов — 1,0 мкг / сут в качестве временной меры.

Позже BfArM сообщила, что переходный период не должен превысить 3 года, после чего порог будет установлен на уровне 0,35 мкг / сутки в соответствии с рекомендациями HMPC.

22 марта 2016 Австрийское агентство по лекарственным средствам (Austrian Agency for Health and Food Safety — AGES) объявила, что действия страны по пиролизидинових алкалоидов придерживаться стратегии, реализованной BfArM с учетом тесной связи между рынками Австрии и Германии. Однако в качестве исходного действия Австрия решила ограничить меры для 10 растений, что связано с риском высокого содержания пиролизидинових алкалоидов.

6 апреля 2016 Агентство по лекарственным средствам Великобритании (UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency — MHRA) сообщила владельцев лицензий на растительные лекарственные средства, после рассмотрения информации от BfArM агентство пришла к следующему выводу. В течение переходного периода максимальный порог содержания пиролизидинових алкалоидов — 1,0 мкг / сут может быть приемлемым для зарегистрированных в Великобритании продуктов.

HMPC получил дополнительные обновления на своем заседании 4 апреля 2016, в том числе подробную информацию Европейской ассоциации производителей безрецептурных препаратов (Association of the European Self-Medication Industry — AESGP). HMPC считает, что после рассмотрения данных должна быть опубликована общественная заявление для того, чтобы государства-члены рассмотрели согласованный подход к осуществлению надлежащего контроля за своими рынками.

Выводы

Наличие пиролизидинових алкалоидов в растительных продуктах (пищевых продуктах или лекарственных средствах) — не новое явление, но на сегодняшний день существуют новые чувствительные аналитические методы, которые позволяют выявить эти вещества в продуктах питания и лекарственных средствах, даже если уровень их содержания очень низкий.

Потребление пиролизидинових алкалоидов с пищей и растительными лекарственными средствами в течение последних десятилетий (или дольше), вероятно, было достаточно постоянным, но заболеваемость гемангиосаркому печени у людей очень низкая.

После идентификации проблемы с содержанием пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах необходимо рассмотреть действия, направленные на ее решение.

В марте 2016 Германия предложила лимит потребления пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах на уровне 1,0 мкг / сутки в качестве временной меры. В настоящее время Австрия и Великобритания поддержали это предложение.

В публичном заявлении (2014) HMPC рекомендовал прием пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах ограничивать до 0,35 мкг / сут. Этот уровень был получен с использованием пределы безопасности в соответствии с действующими руководящими принципами по оценке риска генотоксических канцерогенов в продуктах питания. Очевидно, для человека эта доза не является экспериментально определенной, но она определена с помощью современной концепции по оценке рисков генотоксических канцерогенов.

Учитывая это, целесообразно принять реализовано в Германии, Австрии, Великобритании решение по уровню потребления пиролизидинових алкалоидов — 1,0 мкг / сут в течение 3-летнего переходного периода. Считается, что такое решение не окажет негативного влияния на здоровье населения. Уровень 1,0 мкг / сутки ниже порога токсикологического беспокойства для лекарственных средств (1,5 мкг / сут), определенного в руководстве ICH M7 для генотоксических примесей.

Рекомендуемая стратегия управления рисками

1. Основной подход к управлению рисками по содержанию пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах должна направляться на обеспечение достижимого низкого уровня.

2. Загрязнение растительных субстанций сорняками, содержащие пиролизидинови алкалоиды, вообще не должно происходить через соблюдение требований к качеству фармацевтической продукции и соответствия GMP / GACP. Однако, исходя из токсикологических соображений и нынешних руководящих принципов по оценке / управления рисками генотоксических канцерогенов, загрязнения, что приводит к потреблению человеком с массой тела 50 кг максимальной суточной дозы пиролизидинових алкалоидов 0,35 мкг/сут считается низким уровнем безопасности.

3. Уровень содержания пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах, что приводит к ежедневному максимального потребления этих веществ — 1,0 мкг/сут в течение переходного периода 3 лет является приемлемым с точки зрения общественного здравоохранения по причинам, описанным выше. В течение этого периода производителям растительных лекарственных средств следует принять меры, направленные на снижение содержания пиролизидинових алкалоидов до уровня, который обеспечивает их потребления, не более чем 0,35 мкг/сут.

Аспекты качества: контроль пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах

С целью решения проблем, связанных с качеством растительных лекарственных средств, государства-члены должны осуществить следующие мероприятия:

1. Обеспечить осуществление соответствующих процедур тестирования с целью достижения уровня пиролизидинових алкалоидов в соответствии с согласованным ограничения.

2. Обеспечить осуществление мероприятий по предотвращению или уменьшению содержания пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах.

Реализация соответствующих процедур тестирования для обеспечения контролируемого уровня пиролизидинових алкалоидов в соответствии с согласованными пределами

Необходимость выполнения процедур тестирования с целью определения уровня пиролизидинових алкалоидов в соответствии с согласованными границ требует немедленного рассмотрения содержания пиролизидинових алкалоидов в растительных ингредиентах. Основные вопросы касаются выбора аналитических методов, доступных лабораторных ресурсов и определения приоритетности растительных ингредиентов / растительных лекарственных средств для оценки.

Аналитические методы

Количественную оценку по содержанию пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах могут обеспечить высокочувствительные аналитические методы. В настоящее время официальные методы испытаний по контролю пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах отсутствуют.

Поэтому HMPC пригласил Европейскую Фармакопею рассмотреть в первоочередном порядке вопрос о разработке аналитического метода определения пиролизидинових алкалоидов в растительном лекарственном сырье и растительных лекарственных средствах. Сейчас в качестве официального аналитического метода доступен Marketing Authorisation Holders (MAHs), который рекомендует использовать метод SPE-LC-MS / MS, опубликованный Федеральным институтом оценки риска (The Federal Institute of Risk Assessment / Bundesinstitut für Risikobewertung, Germany): BfR-PA- Теа-2.0 / 2014). Могут быть приемлемыми и другие соответствующие аттестованы методы.

Методы должны позволять проводить количественное определение крайней мере приведенных в табл. 2 токсичных пиролизидинових алкалоидов.

Таблица 2 Токсичные пиролизидинови алкалоиды
Echimidine
Echimidine N-oxide
Erucifoline
Erucifoline N-oxide
Europine
Europine N-oxide
Heliotrine
Heliotrine N-oxide
Intrrmedine
Intrrmedine N-oxide
Jacobine
Jacobine N-oxide
Lasiocarpine
Lasiocarpine N-oxide
Lycopsamine
Lycopsamine N-oxide
Monocrotaline
Monocrotaline N-oxide
Retrosine
Retrosine N-oxide
Senecionine
Senecionine N-oxide
Seneciphylline
Seneciphylline N-oxide
Senecivernine
Senecivernine N-oxide
Senkirkine
Trichodesmine

Приоритетность оценки лекарственных растений / растительных лекарственных средств

Оценивания требует учета специфики продукта и основывается на подходах по оценке рисков в каждом конкретном случае в зависимости от лекарственного растения и дозирования растительного лекарственного средства. В целях безопасности необходимо сосредоточить внимание на лекарственным растениям с высоким содержанием пиролизидинових алкалоидов, а также обеспечить доступность растительных лекарственных средств с низким содержанием.

Следует рассмотреть вопрос о необходимости проведения рутинных анализов вместо периодического контроля в зависимости от оценки риска и имеющейся доказательной базы. Существующая база данных, составленная немецкой промышленностью, может быть ценным ресурсом и обеспечить некоторые предварительные данные по лекарственных растений с высоким риском содержания пиролизидинових алкалоидов. Это может позволить государствам-членам выявить лекарственные растения наивысшего приоритета для регуляторных действий.

Например, 10 лекарственных растений идентифицированы как наиболее рискованные с точки зрения уровня содержания пиролизидинових алкалоидов, и они, вероятно, потребует рутинного контроля, а именно: Hyperici Herba, Passiflorae Herba, Matricariae Flos, Alchemillae Herba, Liquiritiae radix, Melissae leaf, Menthae Piperitae leaf , Salviae leaf, Taraxaci Herba and radix и Thymi Herba.

Тип тестирования на основе рисков было принято некоторыми государствами-членами (Германия и Австрия) с учетом 3 классов риска (A, B, C), которые определяют допустимые пределы для готовой продукции, а также тест-частоту (табл. 3).

Таблица 3 Тип тестирования на основе рисков
Класс Содержание пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах, мкг/сутки Частота тестирования* Критерий приемлемости, соответствует максимальной суточной дозе растительного лекарственного средства
А ≤0,1 Периодическое тестирование 90% образцов <0,1мкг/сутки
Ни одного образца >0,35 мкг/сутки
В ≤0,35 Чаще периодическое тестирование 90% образцов <0,35 мкг/сутки
Ни одного образца >1,0 мкг/сутки
С ≤1,0 Необходим рутинный анализ Ни одного образца >1,0 мкг/сутки

*Частота тестирования зависит от оценки риска и объема доступной информации.

Изменение спецификаций для лекарственных растений / растительных лекарственных средств

Необходимо определить наиболее приемлемый этап для тестирования — на уровне лекарственного растения или готового растительного лекарственного средства. Спецификации должны быть обновлены с целью отражения элементов управления по контролю содержания пиролизидинових алкалоидов. В любом случае такие элементы управления необходимо учитывать для определения дозировки растительного лекарственного средства. Соответствующий план выборочного контроля должен быть разработан в зависимости от того, проверяется лекарственное растение или готовый продукт (гомогенный образец).

Осуществление мер по предотвращению или уменьшению содержания пиролизидинових алкалоидов в растительных лекарственных средствах

Результаты широкомасштабного исследования подтвердили, что ситуация с содержанием пиролизидинових алкалоидов является серьезной. В подробном документе Code of Practice for Weed Control to Prevent and Reduce Pyrrolizidine Alkaloid Contamination in Food (CoP), разработанном Продовольственной и сельскохозяйственной организацией ООН (Food and Agriculture Organization — FAO) и ВОЗ, подчеркивается, что пиролизидинови алкалоиды, вероятно, являются наиболее распространенными природными токсинами. Также CoP признает, что полное искоренение растений, содержащих пиролизидинови алкалоиды, невозможно. В документе фокусируется внимание на борьбе с сорняками и необходимости соблюдения GACP с целью реализации мер контроля при выращивании растений. Например, одного растения Senecio на гектар было бы достаточно, чтобы превысить рекомендован HMPC порог содержания пиролизидинових алкалоидов для урожая травы зверобоя.

Сельскохозяйственные мероприятия по уменьшению сорняков, содержащих пиролизидинови алкалоиды, путем селективного гербицида, ручной прополки, сортировки, очистки семян, осмотра полей до уборки и т.д. должны быть срочно введены в действие, но необходимо несколько сельскохозяйственных сезонов, чтобы они были эффективными.

Таким образом, необходим переходный период, чтобы обеспечить реализацию указанных мероприятий. HMPC считает, что переходный период должен быть как можно короче и не более 3 лет. Если усиленные меры GACP окажутся неэффективными, состоится дальнейший пересмотр позиции регулирования» [7].

ВЫВОДЫ

В Европе существуют жесткие требования к контролю содержания пиролизидинових алкалоидов как в исходной лекарственном растительном сырье, так и в препаратах. Мать-и-мачеха является приоритетным объектом, учитывая многочисленные зарубежные исследования содержания пиролизидинових алкалоидов в данной сырье. Принимая во внимание, что в Украине имплементация требований GACP находится на начальном уровне, а также то, что препараты мать-и-мачехи широко применяются именно в педиатрической практике, необходимы срочные исследования отечественного сырья для установления фактического уровня содержания в ней токсичных пиролизидинових алкалоидов.

Эти исследования достаточно затратными, поскольку соответствующие стандарты очень дорогостоящие (например 5 мг senkirkine стоит не менее 800 евро). Они должны быть проведены всеми отечественными производителями, которые занимаются производством лекарственных средств на основе данной растительного лекарственного сырья.

Дальнейшие действия в отношении стандартизации сырья мать-и-мачехи листья, а именно разработка современной национальной нормативной документации контроля качества этого сырья, а также возможна необходимость пересмотра дозирования ее препаратов зависеть от полученных результатов по установлению содержания токсичных пиролизидинових алкалоидов.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Quantitative Photometric determination of Senkirkine in Farfarae Folium / Jon-Pit Barko Bartkowski, Helmut Wiedenfeld, Erhard Roeder // Phytochemical Analysis. — 1997. — Vol. 8. — Р. 1–4.

2. Content of pyrrolizidine alkaloids in the leaves of coltsfoot (Tussilago farfara L.) in Poland / Artur Adamczak, Bogna Opala, Agnieszka Gryszczyriska // Acta Societatis Botanicorum Poloniae. — 2013. — 82 (4). — Р. 289–293.

3. Content of pyrrolizidine alkaloids (senecionine and senrkine) in Tussilago farfara L. plants cultivated in vitro / Mariola Dreger, Anna Krajewska-Patan, Malgorzata Gorska-Paukszta et al. // Herba Pol. — 2012. — 58 (4). — Р. 62–69.

4. Pyrrolizidine alkaloids in Tussilago farfara L. from Bulgaria/ Anely Nedelcheva, Nadezhda Kostova, Atanas Sidjimov // Biotechnology & Biotechnological Equipment. — 2015. — Vol. 29, № S1. — S1–S7.

5. Quantitative Analysis of the pyrrolizidine alkaloids Senkirkine and Senecionine in Tussilago farfara L. by Capillary Electrophoresis / Roxana Lebada, Andrea Schreier, Susanne Scherz et al. // Phytochemical Analysis. — 2000. — Vol. 11. — Р. 366–369.

6. HMPC, Public statement on the use of herbal medicinal products containing toxic, unsaturated pyrrolizidine alkaloids (PAs). 24 November 2014, EMA/HMPC/893108/2011, Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC), 2014.

7. HMPC, Public statement on the use of herbal medicinal products containing toxic, unsaturated pyrrolizidine alkaloids (PAs). 31 May 2016, EMA/HMPC/328782/2016, Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC), 2016.

Элина Котова,
заведующая сектором экспериментальной поддержки разработки монографий на растительное лекарственное сырье,
кандидат фармацевтических наук,
старший научный сотрудник

Андрей Котов,
начальник отдела Государственной Фармакопеи Украины, доктор фармацевтических наук,
старший научный сотрудник

Александр Грызодуб,
и.о. директора ГП «Украинский научный фармакопейный центр
качества лекарственных средств »,
доктор химических наук, профессор

Материал: http://www.apteka.ua/article/396544