17 декабря 2013, в г. Киев, состоялся 10 юбилейный, семинар по результатам 10 раунда программы профессионального тестирования (ППТ) лабораторий по контролю качества лекарственных средств.

Раунд и семинар были организованы и проведены ГП «Фармакопейный центр» при поддержке Гослекслужбы Украины. Участники семинара прослушали доклады ведущих специалистов в области контроля качества лекарственных средств, а также доклады организаторов ППТ по результатам 10-го раунда. В работе семинара приняли участие представители лабораторий субъектов хозяйствования по производству лекарственных средств, лабораторий территориальных органов Гослекслужбы Украины и уполномоченных лабораторий, а также лабораторий из стран ближнего зарубежья. Данный раунд был посвящен таким испытанием как идентификация методом абсорбционной спектрофотометрии в инфракрасной области, определения кислотного числа и теста Растворение.

Первым участников семинара поздравил Андрей Дмитриевич Захараш, заместитель Председателя Гослекслужбы Украины. Он выступил с докладом «Государственный контроль качества лекарственных средств в Украине». В своем докладе он напомнил участникам о существующей в стране системе контроля качества лекарственных средств, и рассказал, какие она дает результаты. Например, за период с 2011 по декабрь 2013 Гослекслужбой Украины предоставлено около 1500 предписаний о запрете обращения около 1800 наименований некачественных, фальсифицированных и незарегистрированных лекарственных средств. За указанный период потребителям недопущено около 6600000 упаковок лекарственных средств ненадлежащего качества на общую сумму около 140 млн. гривен. Докладчик отметил, что сегодня система государственного лабораторного контроля качества лекарственных средств включает:

— 27 лабораторий, расположенных в каждой административной единице Украины;

— 10 лабораторий, уполномоченных Гослекслужбой Украины на проведение работ по контролю качества лекарственных средств и изделий медицинской продукции. Причем, единая сеть держлабораторий с соответствующим оборудованием была создана в течение 2010-2011 годов. Лаборатории можно условно разделить на три типа:

— I тип — лаборатории, проводящие анализ качества лекарственных средств по всем показателям, указанным в методах контроля качества (МКЯ)

— II тип — лаборатории, проводящие анализ по всем показателям МКЯ, кроме микробиологического контроля.

— III тип — остальные 17 лабораторий территориальных органов Гослекслужбы Украины.

Следует заметить, что лаборатории первых двух типов могут быть преквалифицированны в соответствии с программами ВОЗ и Европейского директората по качеству медицинской продукции Совета Европы (EDQM).

В конце своего выступления Андрей Дмитриевич отметил, что демонстрация компетентности лабораторий осуществляется двумя основными способами — аккредитацией и участием в программах (внешнего) профессионального тестирования (ППТ).

Таким образом, участие в ППТ является одним из важных элементов надлежащей лабораторной практики. После подключения ГП «Фармакопейный центр» к проведению и организации ППТ, начиная с 3-го раунда, было создано теоретическую базу ППТ, согласованную с разработкой Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ) и аттестацией стандартных образцов. Создана система ППТ не имеет аналогов в мире. Она позволяет совершенствовать проведения фармакопейных методов анализа и вводить соответствующие рекомендации в ГФУ, делать выводы о состоянии выполнения фармакопейных методов анализа не только в конкретной лаборатории, но и в целом по фармацевтической отрасли.

Следующий доклад «Развитие системы профессионального тестирования лабораторий контроля качества лекарственных средств в Украине» принадлежал Сергею Владимировичу Суру, директору по взаимодействию с регуляторными органами корпорации «Артериум». Следует заметить, что докладчик является человеком, который принимал участие в учреждении ППТ в Украине. Он рассказал участникам семинара о мировых требования, по контролю и лицензирования производителей лекарственных средств. Также он напомнил, с чего начиналась разработка профессионального тестирования: в 2001 г. были проведены три семинара для руководителей территориальных государственных инспекций и лабораторий.

Среди прочего в докладе были приведены результаты ППТ за предыдущие годы.

Раунд

Год

Количество лабораторий

Методы анализа

Результаты

1

2001

35

аргентометрия

рН

ОК

ОК

2

2002

45

СФ

титрование

ВЭЖХ

SOS

ОК

ОК

3

2003

56

СФ

ритрування

ВЭЖХ

SOS

SOS

ОК

4

2004

59

СФ

рефрактометрія

рН

растворение

распадаемость

SOS

ОК

ОК

ОК

ОК

5

2005

57

рН

поляриметрия

СФ

вода по Фишеру

SOS, SOS, SOS, SOS

6

2006

44

неводное титрование

ТСХ

потеря в массе при высуш.

SOS

SOS

ОК

7

2008-2009

44

СФ

ТСХ

темп. плавлення

SOS

SOS

ОК

8

2010

64

ВЭЖХ

рН

окрашивание жидкостей

ОК

ОК

ОК

9

2011-2012

50

ТСХ

вода по Фишеру

ГЖХ

SOS

ОК

ОК

Примечания: СФ — спектрофотометрия; ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография; ТСХ — тонкослойная хроматография; ГЖХ — газожидкостная хроматография.

Кроме того, Сергей Владимирович привел интересные результаты, по переходу на GMP в Украине.

  2009 2010 2011 2012

Количество лицензиатов

151

+1%

137

-9 %

116

-15 %

110

-6 %

Производство

5.4

млрд. грн.

+47 %

6.8

млрд. грн

+27 %

7.9

млрд. грн

+16 %

9.8

млрд. грн.

+24 %

Экспорт

1.1

млрд. грн

+54 %

1.4

млрд. грн

+33 %

1.4

млрд. грн

+1 %

1.7

млрд. грн.

+25 %

Доля отечественных препаратов в денежном выражении

26 %

28 %

29 %

31 %

Докладчик подчеркнул, что в стране разработано хорошо работающую систему контроля качества лекарственных средств, которая соответствует мировым стандартам, но есть некоторые проблемы с правильностью работы лабораторий, о чем свидетельствуют данные Гослекслужбы Украины и результаты ППТ. В конце своего доклада выступающий высказал пожелание о том, что ППТ должна быть более адоптирована под задачи лаборатории госконтроля и фармпроизводителей, и целесообразно проводить тестирование 2-3 раза в год.

С последующим докладом «Концепция национальной Программы профессионального тестирования и анализ результатов» выступила Марина Васильевна Дмитриева, руководитель группы по разработке и внедрению ППД. Прежде всего докладчик напомнила определения ППТ по ISO / IEC 17043-1: «Программы профессионального тестирования — регулярное межлабораторное сравнение результатов для оценки деятельности аналитических лабораторий и компетенции их персонала».

Целью участников ППТ являются:

— Продемонстрировать свою компетентность регуляторным органам, которые осуществляют аккредитацию;

— Продемонстрировать свою компетентность заказчикам и другим заинтересованным сторонам;

— Самоконтроль:

выявления систематических ошибок;
объективные данные о качестве анализов
усовершенствования отдельных процедур;
необходимость обучения персонала.
Руководитель ППТ подчеркнула, что ГП «Фармакопейный центр» имеет аккредитацию координатора программ межлабораторного сравнения результатов в системе «Госпотребстандарта».

Концепция ППТ определяет подходы к выбору метода тестирования и тестовых образцов, аттестации тестовых образцов, оценке результатов. При оценке результатов, кроме удовлетворительных и неудовлетворительных, определяются еще достоверные и недостоверные результаты. Достоверными считаются результаты полученные с учетом требований ГФУ и принципов аналитической практики. На сегодняшний день проведение ППТ позволило проверить профессиональную пригодность всей системы контроля качества лекарственных средств в целом, и выявить проблемы в выполнении методик анализа и ввести соответствующие изменения в ГФУ. В течение 10 раундов ППТ проведено тестирование за 16 методами анализа, которые описаны в общих статьях ГФУ. В каждом раунде участвуют около 60 лабораторий. В своем докладе руководитель ППТ остановилась на примере выполнения метода тонкослойной хроматографии (ТСХ), одном из наиболее распространенных в контроле качества лекарственных средств. Результаты тестирования приведены в таблице.

Раунд

Год

Метод/методика

Количество участников

Негативный рез-т

Критерий

Вывод

Метод ТСХ

6

2006

определение сопутствующей примеси 3-аминопропанола в субстанции декспантенола

40

19

6.0

SOS!

7

2008-2009

определения примесей в субстанции малеиновой кислоты

46

19

6.4

SOS!

9

2011-2012

идентификация таблеток ципрофлоксацина

50

8

6.8

SOS!

Несмотря на то, что наблюдается снижение процента отрицательных результатов, проблемы с выполнением данного анализа в целом по отрасли сохраняются.

Также в период проведения нескольких раундов было показано, что лаборатории имеют проблемы с воспроизводимостью методик по методу абсорбционной спектрофотометрии.

Раунд

Год

Метод/методика

Количество участников

Негативный рез-т

Критерий

Вывод

Метод УФ-спектрофотометрии

2

2002

определение содержания салициловой кислоты

45

27

6.4

SOS!

3

2003

определение содержания салициловой кислоты

56

29

7.2

SOS!

5

2005

определение оптической плотности и удельного показателя раствора цефалексина

57

10

7.3

SOS!

7

2008-2009

определение содержания парацетамола

59

10

7.4

SOS!

Удивительными оказались результаты тестирования метода определения температуры плавления. Было получено 100% удовлетворительных результатов, но 90% из них оказались недостоверными, поскольку большинство лабораторий не соблюдали фармакопейных требований при воспроизведении метода.

Докладчиком были приведены примеры внесения изменений в общие статьи и монографии ГФУ по результатам, полученным в ППТ.

В конце своего выступления Марина Васильевна обозначила перспективы ППТ:

— Увеличение количества методов тестирования позволит лабораториям демонстрировать свою компетентность в более широкой области контроля качества лекарственных средств, а также привлечет в процесс тестирования новых участников.

— Включение в раунд методов, которые уже встречались, с целью предоставить возможность участникам контролировать динамику качества своей работы и оценить эффективность корректирующих действий.

— Разработка системы и предоставление тестовых образцов, для внутрилабораторного тестирования.

— Применение подхода оценки рисков для выявления критических ошибок лабораторий и планирования корректирующих действий.

— Расширение географии ППТ.

— Поиск путей взаимодействия с международными организациями, координирующими аналогичные программы.

Следующим выступил директор ГП «Фармакопейный центр», профессор Александр Иванович Гризодуб с докладом «Стандартизированная процедура валидации методики количественного определения при исследовании биоэквивалентности in vitro». В своем выступлении он отметил, что стандартизированные процедуры валидации (СПВ) разработаны для всех основных фармакопейных методов анализа и тестов, в том числе, и для теста «Растворение». Однако, прямое применение СПВ теста «Растворение», к исследованию профилей растворения (ПР) наталкивается на серьезные трудности, связанные с различием этих двух испытаний.

1. Исследование ПР происходит в гораздо более широком аналитическом диапазоне, чем тест «Растворение», что затрудняет применение метода стандарта.
2. В тесте «Растворение» определение степени высвобождения (СВ) проводится только в одной временной точке (обычно 45 мин.) и в условиях, близких к равновесным. При исследовании ПР определения СВ проводится в нескольких временных точках и в неравновесных условиях, что увеличивает неопределенность результатов.
3. Методика анализа для ПР должна согласовываться с методикой количественного определения и теста «Растворение». В противном случае связь теста «Растворение» с биоэквивалентностью становится неопределенной.
Далее в своем докладе профессор остановился на метрологических требованиях ГФУ к изучению профиля растворения.

Также в докладе была предложена стандартизированная процедура валидации методики количественного определения при исследовании профилей растворения в рамках изучения биоэквивалентности in vitro.

Далее вниманию участников был предложен доклад заместителя директора ГП «Фармакопейный центр» по научной работе, начальника отдела валидации и стандартных образцов, Леонтьева Дмитрия Анатольевича на тему «Система фармацевтических стандартных образцов в Украине». Прежде всего, выступающий отметил, что стандартные образцы (СО) используют для достижения надлежащего уровня контроля качества лекарственных средств. Они обеспечивают сопоставимость результатов анализа: на основании результатов, полученных в разных лабораториях, в разное время, должен быть сделан один и тот же вывод о качестве лекарственного средства. Доступность СО определяет уровень контроля качества ЛС в стране. Далее Дмитрий Анатольевич подчеркнул, что ФСО сегодня — это утвержденный и введенный в действие фармакопейным органом образец (имеющий статус отраслевого СО). ФСО используется для проведения арбитражных анализов и для калибровки рабочих СО (РСО).

РСО — СО, имеющий статус СО предприятия, используется для проведения текущих анализов при условии, если РСО откалиброван по ФСО. Кроме того, он обратил внимание участников семинара на то, что РСО не могут быть использованы при регистрации (перерегистрации) лекарственного средства, а также при проведении арбитражных анализов. Очень часто встречается замечания от инспекторов GMP, что используется реактив, который не является первичным СЗ, и не был откалиброван по официальному СЗ. Сегодня для внедрения системы РСО в Украине есть все условия. Каждое предприятие может аттестовать РСО для себя.

Для аттестации РСО на предприятии необходимо решить проблемы, с которыми фармпредприятие ранее сталкивалось — критерии и процедуры аттестации РСС (как устанавливать аттестованное значение, проверять однородность, устанавливать срок годности) + интенсивное использование статистики для контроля качества результата.

Для количественного определения РСО необходимо калибровать по ФСО.

Метрологические требования к аттестации РСО — в 3 раза жестче, чем к результату анализа. Необходимо специальное обучение персонала — система РСО должен быть «вписан» в систему качества: должна быть разработана и введена в действие документация, отвечающая требованиям GMP.

Далее докладчик остановился на аспекте ценовой политики разных мировых фармакопей по ФСО. При импорте ФСО в Украине их стоимость возрастает в несколько раз плюс возникают проблемы с таможен очисткой, что приводит к задержке поставок ФСО. Ценовая политика по аттестации отечественных ФСО согласуется с потребностями отечественных производителей. Номенклатура каталога ФСО ГП «Фармакопейный центр» насчитывает более 500 позиций, превышает номенклатуру каталога Международной фармакопеи ВОЗ. Каталог ежемесячно пополняется почти на 10 позиций. В докладе были приведены примеры стоимости импортных ФСО для анализа одной серии препарата: ФСО США клопидогреля (со всеми примесями) обойдутся в 3325 долл. США (стоимость без доставки и таможенный очистки). Отечественный продукт будет стоить почти в 10 раз дешевле.

В заключительной части семинара участники ознакомились с результатами тестирования лабораторий по показателям «Идентификация методом абсорбционной спектрофотометрии в ИК-области», «Определение кислотного числа» и «Растворение таблеток». Все доклады были сделаны Мариной Васильевной Дмитриевой.

В тестировании по первому показателю принимали участие 32 лаборатории:

— 18 лабораторий фармацевтических предприятий Украины;

— 1 лаборатория областных территориальных органов Гослекслужбы Украины;

— 6 лабораторий других организаций Украины, осуществляющих контроль качества лекарственных средств;

— 7 лабораторий контроля качества лекарственных средств из стран СНГ.

По результатам тестирования все участники тестирования получили удовлетворительные результаты при идентификации образцов методом абсорбционной спектрофотометрии в инфракрасной области по сравнению с ФСО ГФУ. Однако, при этом, 41% участников получил недостоверные результаты согласно требованиям ГФУ.

В тестировании по второму показателю принимали участие 50 лабораторий:

— 24 лаборатории фармацевтических предприятий Украины;

— 15 лабораторий областных территориальных органов Гослекслужбы Украины;

— 6 лабораторий других организаций Украины, осуществляющих контроль качества лекарственных средств;

— 5 лабораторий контроля качества лекарственных средств из стран СНГ.

При проведении этого тестирования 18% лабораторий получили неудовлетворительный результат. Как показала проверка, результаты участников содержали системную ошибку, которая, среди прочего, заключается в несоблюдении требований ГФУ. При этом, количество неудовлетворительных результатов участников превысило рассчитанное допустимое количество негативных результатов. Такой результат свидетельствует о необходимости принятия корректирующих действий. При этом тестировании 64% участников получили недостоверные результаты. Такие результаты также свидетельствуют о необходимости принятия корректирующих действий.

В тестировании по третьему показателю принимали участие 38 лабораторий:

— 18 лабораторий фармацевтических предприятий Украины;

— 5 лабораторий областных территориальных органов Гослекслужбы Украины;

— 7 лабораторий других организаций Украины, осуществляющих контроль качества лекарственных средств;

— 8 лабораторий контроля качества лекарственных средств из стран СНГ.

При проведении этого тестирования количество неудовлетворительных результатов участников почти в 5 раз превысила рассчитанное допустимое количество негативных результатов. При этом 63% показали недостоверные результаты по требованиям метрологической поверки и квалификации оборудования. То есть, и в этом случае необходимо прибегать к корректирующим действиям.

По итогам семинара можно сделать вывод, что ППТ является действенным механизмом, как оценки качества работы отдельных лабораторий по контролю качества лекарственных средств, так и уровня выполнения контроля качества лекарственных средств в целом в фармацевтической отрасли. Участие в ППТ позволит лабораториям продемонстрировать свою компетентность регулирующим органам в соответствии с современными требованиями надлежащей лабораторной практики, а также выявить возможные недостатки в своей работе и получить рекомендации по их устранению.