Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до фармацевтичної продукції для застосування людиною (ICH) ухвалила керівництво ICH Q3D щодо домішок елементів у лікарських засобах. З 2014 р. Європейська Фармакопея проводить стратегію заміни випробування на важкі метали (загальна стаття 2.4.8 «Важкі метали») на вимоги ICH Q3D, які є обов’язковими (див. прес-релізи Європейської Фармакопеї за посиланнями: https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_pheur_policy_on_elemental_impurities_update_january_2017.pdf; https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_pheur_policy_on_elemental_impurities_august_2015.pdf; https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_elemental_impurities_pheur_2015.pdf). При цьому використання статті 2.4.8 є прийнятним до введення в дію вимог ICH Q3D для конкретного лікарського засобу.

Обов’язковість вимог ICH Q3D (крім препаратів для ветеринарії та тих, що не підлягають реєстрації) закріплено введенням посилання на це керівництво в загальній статті 5.20. Домішки елементів, переклад якої введений в Доповнення 3 до ДФУ 2-го видання (ДФУ 2.3). Загальні підходи щодо визначення елементів викладені в загальній статті 2.4.20. Визначення домішок елементів, яка також введена до ДФУ 2.3. Необхідні зміни внесені в загальні монографії Субстанції до фармацевтичного застосування (розділи ВИРОБНИЦТВО і Домішки елементів) і Фармацевтичні препарати (розділ Домішки елементів). Таким чином, керівництво ICH Q3D визнано частиною Європейської Фармакопеї і, відповідно, ДФУ.

В лікарській рослинній сировині і рослинних препаратах Європейська Фармакопея і ДФУ переходять від контролю важких металів за статтею 2.4.8 до контролю конкретних елементів, але підхід тут відрізняється від керівництва ICH Q3D. Контроль домішок елементів в цих об’єктах викладений в загальних монографіях Лікарська рослинна сировина, Лікарської рослинної сировини екстракти, Лікарські рослинні препарати і загальній статті 2.4.27. Важкі метали у лікарській рослинній сировині та лікарських рослинних засобах, які опубліковані в Доповненнях 1-2 до ДФУ 2-го видання.

Основні ідеї керівництва ICH Q3D, які відрізняють їх у порівнянні з попередніми принципами контролю важких металів за статтею 2.4.8, такі:

  1. Відправною точкою стає рівень забруднення домішками елементів в кінцевому продукті – готовому лікарському засобі (ГЛЗ).
  2. У ГЛЗ виробник повинен оцінювати ризик наявності 24 елементів, які розбиті на 4 класи (1, 2А, 2В і 3), перелік яких наведений в Табл. 5.1, де вказано також, в яких випадках і в яких лікарських формах їх слід ураховувати.
  3. Виробник повинен забезпечити, щоб в ГЛЗ рівень забруднення елементами не перевищував PDE (Permitted Daily Exposure). Значення PDE наведені в табл. А.2.1. Якщо добове споживання ГЛЗ не перевищує 10 г, замість PDE можуть застосовуватися Permitted Concentration (PC), значення яких наведені в Табл. А.2.2.
  4. Забруднюючі елементи потрапляють в ГЛЗ за рахунок 5 різних джерел: вода, технологічне обладнання, активні субстанції, допоміжні речовини і упаковка (див. розділ 5.2 ICH Q3D). Виробник ГЛЗ повинен оцінити ризик забруднення елементами з кожного джерела.
  5. В різних випадках співвідношення між ступенем забруднення з різних джерел є різним. Тому регламентація рівня забруднення в одному  джерелі (наприклад, в активних субстанція) не дозволяє регламентувати його в кінцевому продукті – ГЛЗ. Приймаючи це до уваги, починаючи з 2017 року Європейська Фармакопея вилучила контроль важких металів і елементів із всіх монографій субстанції, залишаючи регламентацію цих показників на розсуд виробника ГЛЗ (див. розділ Домішки елементів загальної статті Субстанції для фармацевтичного застосування). Це означає, зокрема, що для ГЛЗ з дуже низькими концентраціями діючих речовин виробник ГЛЗ може встановити дозволений рівень забруднення домішками елементів у активних субстанціях або допоміжних речовинах значно вищим, ніж вимоги тесту 2.4.8 або PС.

Ураховуючи наведене вище, на запитання, що постають перед виробниками лікарських засобів, можна відповісти наступним чином.

  1. Чи э проведення процедури управління ризиками домішок елементів обов’язковим для окремо кожного фармацевтичного інгредієнта та допоміжної речовини?

Для того, щоб оцінити ризик забруднення ГЛЗ домішками елементів, необхідно знати рівень забруднення всіх інгредієнтів ГЛЗ. Оскільки на даному етапі такої інформації виробник ГЛЗ не має, то необхідно накопичити інформацію о рівні забруднення елементами для кожного інгредієнта ГЛЗ, користуючись рекомендаціями Табл. 5.1. У подальшому, коли буде оцінений внесок кожного інгредієнта в загальне забруднення ГЛЗ, певні компоненти можуть бути вилучені з подальшого контролю на підставі отриманих даних.

  1.  Чи є необхідним проведенні процедури управління ризиками домішок елементів для кожної партії/серії лікарського засобу, чи ця процедура проводиться одноразово?

Згідно з концепцією керівництва ICH Q3D, вся відповідальність за забруднення ГЛЗ домішками елементів лежить на виробникові ГЛЗ. Саме він повинен обґрунтувати необхідність проведення чи непроведення процедури управління ризиками домішок елементів для кожної партії/серії лікарського засобу. При цьому, зокрема, необхідно ураховувати варіабельність аналітичної методики, варіабельність вмісту домішок в конкретних джерелах і варіабельність вмісту домішок в ГЛЗ (див. розділ 5.6 Summary of Risk Assessment Process керівництва ICH Q3D).

В розділі 5.6 Summary of Risk Assessment Process керівництва ICH Q3D, зокрема дана така рекомендація:

«Під час надання матеріалів, при відсутності іншого обґрунтування, рівень і варіабельність домішки елементу обґрунтовується поданням даних для 3 промислових серій або 6 пілотних серій».

  1. Згідно з настановою ICH Q3D, звіт процедури управління ризиками домішок елементів надається Заявником при реєстрації лікарського засобу. На фармацевтичному ринку України присутні лікарські засоби, які мають безстрокові реєстраційні посвідчення, або такі, які мають пройти процедуру перереєстрації. Чи потрібно власникам реєстраційних посвідчень таких лікарських засобів додавати звіт процедури управління ризиками домішок елементів до свого реєстраційного досьє при перереєстрації, або вносити зміни до реєстраційного досьє з безстроковим реєстраційним посвідченням, та, якщо це потрібно, то в який термін мають бути внесені зміни?

Вступаючи до Європейської Фармакопейної Конвенції, Україна взяла на себе зобов’язання відповідати її вимогам. Тому вимоги Європейської Фармакопеї і, відповідно, ДФУ, є обов’язковими і мають в належні терміни вводитися до реєстраційних досьє. Ці терміни встановлює реєстраційний орган (ДП «Державний експертний центр МОЗ України»).

  1. В настанові ICH Q3D вказано, що контрольним порогом визначається вміст домішок елементів, який становить 30% від допустимої добової експозиції (PDE) в готовому лікарському засобі. Якщо, згідно звіту процедури управління ризиками домішок елементів, загальний рівень домішок всіх елементів з усіх джерел в готовому лікарському засобі передбачається бути постійно меншим, ніж 30% PDE, то додаткові засоби контролю не потрібні. Чи є необхідність періодичного підтвердження рівня PDE менше 30%? Якщо так, то яка частота та процедура такого підтвердження?

Оскільки вся відповідальність за належний рівень забруднення елементами покладена на виробника ГЛЗ, то терміни підтвердження рівня PDE менше 30% має обґрунтовувати саме виробник (див. розділ 6. Control of Elemental Impurities керівництва ICH Q3D).

  1. В настанові ICH Q3D вказано, що якщо загальний рівень домішок елементів з усіх джерел в препараті більший ніж 30% PDE, то необхідно проводити додатковий контроль вмісту домішок елементів задля уникнення можливого перевищення допустимої добової експозиції. Яким має бути такий контроль: рутинним або вибірковим? Та які критерії визначення такого контролю?

Оскільки вся відповідальність за належний рівень забруднення елементами покладена на виробника ГЛЗ, то саме він має обґрунтовувати необхідність рутинного або вибіркового контролю домішок елементів і обґрунтувати критерії його застосування.

Додаткова інформація і тренінгові матеріали по застосуванню Q3D розміщені на сайті ICH:

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html#3-5

 

Інформацію підготували:

         Директор ДП Фармакопейний центр»     проф. Гризодуб О.І.

         Вчений секретар                                                          Дмітрієва М.В.

         Керівник відділу ДФУ                                                Котов А.Г.