10 раунду програми професійного тестування

17 грудня 2013 р., у м. Київ, відбувся 10, ювілейний, семінар за результатами 10 раунду програми професійного тестування (ППТ) лабораторій з контролю якості лікарських засобів. Раунд та семінар були проведені ДП «Фармакопейний центр» за підтримки Держлікслужби України. Учасники семінару прослухали доклади провідних фахівців у галузі контролю якості лікарських засобів, а також доклади організаторів ППТ щодо результатів 10 раунду. В роботі семінару прийняли участь представники лабораторій суб’єктів господарювання з виробництва лікарських засобів, лабораторій територіальних органів Держлікслужби України та уповноважених лабораторій, а також лабораторій з країн ближнього зарубіжжя. Даний раунд був присвячений таким випробуванням як ідентифікація методом абсорбційної спектрофотометрії в інфрачервоній області, визначення кислотного числа та тесту Розчинення.

Першим учасників семінару привітав Андрій Дмитрович Захараш, заступник Голови Держлікслужби України. Він виступив з докладом «Державний контроль якості лікарських засобів в Україні». В своїй доповіді він нагадав учасникам про існуючу в країні систему контролю якості лікарських засобів, та розповів, які вона дає результати. Наприклад, за період з 2011 по грудень 2013 р. Держлікслужбою України надано близько 1500 розпоряджень про заборону обігу близько 1800 найменувань неякісних, фальсифікованих та незареєстрованих лікарських засобів. За вказаний період до споживачів недопущено близько 6,6 млн. упаковок лікарських засобів неналежної якості на загальну суму близько 140 млн. гривень. Доповідач наголосив, що сьогодні система державного лабораторного контролю якості лікарських засобів включає:

– 27 лабораторій, розташованих в кожній адміністративній одиниці України;

– 10 лабораторій, уповноважених Держлікслужбою України на проведення робіт з контролю якості лікарських засобів та виробів медичної продукції. Причому, єдина мережа держлабораторій з відповідним обладнанням була створена протягом 2010-2011 років. Лабораторії можна умовно розділити на три типи:

– I тип – лабораторії, які проводять аналіз якості лікарських засобів за всіма показниками, зазначеними в методах контролю якості (МКЯ);

– II тип – лабораторії, які проводять аналіз за всіма показниками МКЯ, окрім мікробіологічного контролю.

– III тип – інші 17 лабораторій територіальних органів Держлікслужби України.

Слід зауважити, що лабораторії перших двох типів можуть бути прекваліфіковані відповідно до програм ВООЗ та Європейського директорату за якістю медичної продукції Ради Європи (EDQM).

Наприкінці свого виступу Андрій Дмитрович наголосив, що демонстрація компетентності лабораторій здійснюється двома основними способами – акредитацією та участю в програмах (зовнішнього) професійного тестування (ППТ).

Таким чином, участь в ППТ є одним з важливих елементів Належної лабораторної практики. Після підключення ДП «Фармакопейний центр» до проведення та організації ППТ, починаючи з 3-го раунду, було створено теоретичну базу ППТ, яка узгоджена з розробкою Державної Фармакопеї України (ДФУ) та атестацією стандартних зразків. Створена система ППТ не має аналогів в світі. Вона дозволяє вдосконалювати проведення фармакопейних методів аналізу та вводити відповідні рекомендації до ДФУ, робити висновки щодо стану виконання фармакопейних методів аналізу не тільки в конкретній лабораторії, але й в цілому по фармацевтичній галузі.

Наступна доповідь «Розвиток системи професійного тестування лабораторій контролю якості лікарських засобів в Україні» належала Сергію Володимировичу Суру, директору із взаємодії з регуляторними органами корпорації «Артеріум». Слід зауважити, що доповідач є людиною, яка приймала участь у започаткуванні ППТ в Україні. Він розповів учасникам семінару про світові вимоги, щодо контролю та ліцензування виробників лікарських засобів. Також він нагадав, з чого починалась розробка професійного тестування: у 2001 р. були проведені три семінари для керівників територіальних державних інспекцій та лабораторій.

Серед іншого у доповіді були наведені результати ППТ за попередні роки

Раунд	Рік	Кількість лабораторій	Методи аналіза	Результати
1	2001	35	Аргентометрія рН	ОК ОК
2	2002	45	СФ титрування ВЕРХ	SOS ОК ОК
3	2003	56	СФ титрування ВЕРХ	SOS SOS ОК
4	2004	59	СФ Рефрактометрія рН розчинення розпадання	SOS ОК ОК ОК ОК
5	2005	57	рН, поляріметрія, СФ, вода по Фішеру	SOS, SOS, SOS, SOS
6	2006	44	Неводне титрування ТШХ втрата маси при висуш.	SOS SOS ОК
7	2008-2009	44	СФ ТШХ темп. плавлення	SOS SOS ОК
8	2010	64	ВЕРХ рН забарвлення рідин	ОК ОК ОК
9	2011-2012	50	ТШХ вода за Фішером ГРХ	SOS ОК ОК

Примітки: СФ – спектрофотометрія; ВЕРХ – високоефективна рідинна хроматографія; ТШХ – тонкошарова хроматографія; ГРХ – газорідинна хроматографія.

Крім того, Сергій Володимирович навів цікаві результати, щодо переходу на GMP в Україні.

	2009		2010		2011		2012
Кількість ліцензіатів	151	+1%	137	-9 %	116	-15 %	110	-6 %
Виробництво	5.4 млрд. грн.	+47 %	6.8 млрд. грн	+27 %	7.9 млрд. грн	+16 %	9.8 млрд. грн.	+24 %
Експорт	1.1 млрд. грн	+54 %	1.4 млрд. грн	+33 %	1.4 млрд. грн	+1 %	1.7 млрд. грн.	+25 %
Доля вітчизняних препаратів у грошовому виразі	26 %		28 %		29 %		31 %

Доповідач підкреслив, що в країні розроблено добре працюючу систему контролю якості лікарських засобів, яка відповідає світовим стандартам, але є деякі проблеми з правильністю роботи лабораторій, про що свідчать дані Держлікслужби України та результати ППТ. Наприкінці своєї доповіді виступаючий висловив побажання про те, що ППТ має бути більш адоптована під задачі лабораторій держконтролю та фармвиробників, та є доцільним проводити тестування 2-3 рази на рік.

З наступною доповіддю «Концепція національної Програми професійного тестування та аналіз результатів» виступила Марина Василівна Дмітрієва, керівник групи з розробкипідготовки та впровадження ППТ. Перш за все доповідач нагадала визначення ППТ за ISO/IEC 17043-1: «Програми професійного тестування – регулярне міжлабораторне порівняння результатів для оцінки діяльності аналітичних лабораторій та компетенції їх персоналу».

Метою учасників ППТ є:

– продемонструвати свою компетентність регуляторним органам, які проводять акредитацію;

– продемонструвати свою компетентність замовникам та іншим зацікавленим сторонам;

– самоконтроль:

виявлення систематичних помилок;
об’єктивні дані про якість аналізів;
удосконалення окремих процедур;
необхідність навчання персоналу.

Керівник ППТ підкреслила, що ДП «Фармакопейний центр» має акредитацію координатора програм міжлабораторного порівняння результатів в системі «Держспоживстандарту».

Концепція ППТ визначає підходи до вибору методу тестування та тестових зразків, атестації тестових зразків, оцінювання результатів. При оцінюванні результатів, крім задовільних та незадовільних, визначаються ще достовірні та недостовірні результати. Достовірними вважаються результати отримані з урахуванням вимог ДФУ та принципів аналітичної практики. На сьогодні проведення ППТ дозволило перевірити професійну придатність всієї системи контролю якості лікарських засобів в цілому, та виявити проблеми у виконанні методик аналізу та ввести відповідні зміни до ДФУ. Протягом 10 раундів ППТ проведено тестування за 16 методами аналізу, що описані у загальних статтях ДФУ. У кожному раунді беруть участь близько 60 лабораторій. В своїй доповіді керівник ППТ зупинилася на прикладі виконання методу тонкошарової хроматографії (ТШХ), одному з найбільш поширених у контролі якості лікарських засобів. Результати тестування наведені в таблиці.

Раунд		Рік	Метод/методика	Кількість учасників	Негативний рез-т	Критерій	Висновок
Метод ТШХ
6	2006		визначення супутньої домішки 3-амінопропанола в субстанції декспантенолу	40	19	6.0	SOS!
7	2008-2009		визначення домішок у субстанції малеїновий кислоти	46	19	6.4	SOS!
9	2011-2012		ідентифікація таблеток ципрофлоксацину	50	8	6.8	SOS!

Не зважаючи на те, що спостерігається зниження відсотка негативних результатів, проблеми з виконанням даного аналізу в цілому по галузі зберігаються.

Також протягом проведення декількох раундів було показано, що лабораторії мають проблеми з відтворюваністю методик за методом абсорбційної спектрофотометрії.

Раунд	Рік	Метод/методика	Кількість учасників	Негативний рез-т	Критерій	Висновок
Метод УФ-спектрофотометрії
2	2002	визначення вмісту саліцилової кислоти	45	27	6.4	SOS!
3	2003	визначення вмісту саліцилової кислоти	56	29	7.2	SOS!
5	2005	визначення оптичної густини та питомого показника розчину цефалексину	57	10	7.3	SOS!
7	2008-2009	визначення вмісту парацетамолу	59	10	7.4	SOS!

Дивовижними виявилися результати тестування методу визначення температури плавлення. Було отримано 100 % задовільних результатів, але 90 % з них виявилися невірогідними, оскільки більшість лабораторій не дотримувалися фармакопейних вимог при відтворюванні методу.

Доповідачем було наведено приклади внесення змін до загальних статей та монографій ДФУ за результатами, отриманими у ППТ.

Наприкінці свого виступу Марина Василівна окреслила перспективи ППТ:

– Збільшення кількості методів тестування дозволить лабораторіям демонструвати свою компетентність в більш широкій області контролю якості лікарських засобів, а також залучить в процес тестування нових учасників.

– Включення в раунди методів, які вже зустрічалися, з метою надати можливість учасникам контролювати динаміку якості своєї роботи та оцінити ефективність коригувальних дій.

– Розробка системи та надання зразків, що тестуються, для внутрішньолабораторного тестування.

– Застосування підходу оцінки ризиків для виявлення критичних помилок лабораторій та планування коригувальних дій.

– Розширення географії ППТ.

– Пошук шляхів взаємодії з міжнародними організаціями, координуючими аналогічні програми.

Наступним виступив директор ДП «Фармакопейний центр», професор Олександр Іванович Гризодуб з доповіддю «Стандартизована процедура валідації методики кількісного визначення при дослідженні біоеквівалентності in vitro». В своєму виступі він наголосив, що стандартизовані процедури валідації (СПВ) розроблені для всіх основних фармакопейних методів аналізу та тестів, у тому числі, й для тесту «Розчинення». Однак, пряме застосування СПВ тесту «Розчинення», до дослідження профілів розчинення (ПР) наштовхується на серйозні труднощі, пов'язані з відмінністю цих двох випробувань.

Дослідження ПР відбувається в набагато ширшому аналітичному діапазоні, ніж тест «Розчинення», що ускладнює застосування методу стандарту.
У тесті «Розчинення» визначення ступеня вивільнення (СВ) проводиться тільки в одній часовій точці (зазвичай 45 хв) та в умовах, близьких до рівноважних. При дослідженні ПР визначення СВ проводиться в декількох часових точках та в нерівноважних умовах, що збільшує невизначеність результатів.
Методика аналізу для ПР повинна узгоджуватися з методикою кількісного визначення та тесту «Розчинення». В іншому випадку зв'язок тесту «Розчинення» з біоеквівалентністю стає невизначеним.

Далі у своєму докладі професор зупинився на метрологічних вимогах ДФУ до вивчення профілю розчинення.

Загалом у доповіді була запропонована стандартизована процедура валідації методики кількісного визначення при дослідженні профілів розчинення в рамках вивчення біоеквівалентності in vitro.

Розроблена процедура експериментально апробована на валідації методики кількісного визначення таблеток в 4 середовищах розчинення для дослідженні їх профілю розчинення.

Було наведено приклад застосування валідованої методики до дослідження та математичному опису профілю розчинення різних складів таблеток на стадії відпрацювання технології їх отримання.

Далі до уваги учасників було запропоновано доповідь заступника директора ДП «Фармакопейний центр» з наукової роботи, начальника відділу валідації та стандартних зразків, Леонтьєва Дмитра Анатолійовича, на тему «Система фармацевтичних стандартних зразків в Україні». Перш за все, виступаючий наголосив, що стандартні зразки (СЗ) використовують для досягнення належного рівня контролю якості лікарських засобів. Вони забезпечують порівнянність результатів аналізу: на підставі результатів, отриманих у різних лабораторіях, в різний час, повинні бути зроблено один і той же висновок про якість лікарського засобу. Доступність СЗ визначає рівень контролю якості ЛЗ в країні. Далі Дмитро Анатолійович наголосив, що ФСЗ сьогодні – це затверджений та введений в дію фармакопейним органом зразок (що має статус галузевого СЗ). ФСЗ використовується для проведення арбітражних аналізів та для калібрування робочих СЗ (РСЗ).

РСЗ – СЗ, що має статус СЗ підприємства, використовується для проведення поточних аналізів за умови, якщо РСЗ відкалібрований за ФСЗ. Крім того, він звернув увагу учасників семінару на те, що РСЗ не можуть бути використані при реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу, а також при проведенні арбітражних аналізів. Дуже часто зустрічається зауваження від інспекторів GMP, що використовується реактив, який не є первинним СЗ, та не був відкалібрований за офіційним СЗ. Сьогодні для впровадження системи РСЗ в Україні є всі умови. Кожне підприємство має атестувати РСЗ для себе.

Для атестації РСЗ на підприємстві необхідно вирішити проблеми, з якими фармпідприємство раніше не стикалося – критерії та процедури атестації РСЗ (як встановлювати атестоване значення, перевіряти однорідність, встановлювати термін придатності) + інтенсивне використання статистики для контролю якості результату.

Для кількісного визначення РСЗ необхідно калібрувати по ФСЗ.

Метрологічні вимоги до атестації РСЗ – в 3 рази жорсткіше, ніж до результату аналізу. Необхідно спеціальне навчання персоналу – система РСЗ має бути «вписана» в систему якості: має бути розроблена та введена в дію документація, що відповідає вимогам GMP.

Далі доповідач зупинився на аспекті цінової політики різних світових фармакопей щодо ФСЗ. При імпортуванні ФСЗ в Україну їх вартість зростає у декілька разів плюс виникають труднощі з таможеною очисткою, що призводить до затримки поставок ФСЗ. Цінова політика щодо атестації вітчизняних ФСЗ узгоджується з потребами вітчизняних виробників. Номенклатура каталогу ФСЗ ДП «Фармакопейний центр» налічує більше 500 позицій, що перевищує номенклатуру каталогу Міжнародної фармакопеї ВООЗ. Каталог щомісяця поповнюється майже на 10 позицій. У доповіді було наведено приклади вартості імпортних ФСЗ для аналізу однієї серії препарату: ФСЗ США клопідогрелю (з усіма домішками) обійдуться у 3325 долл. США (вартість без доставки та таможеної очистки). Вітчизняний продукт коштуватиме майже у 10 разів дешевше.

У заключній частині семінару учасники ознайомились з результатами тестування лабораторій за показниками «Ідентифікація методом абсорбційної спектрофотометрії в ІЧ-області», «Визначення кислотного числа» та «Розчинення таблеток». Усі доповіді були зроблені Мариною Василівною Дмітрієвою.

У тестуванні за першим показником приймали участь 32 лабораторії:

– 18 лабораторій фармацевтичних підприємств України;

– 1 лабораторія обласних територіальних органів Держлікслужби України;

– 6 лабораторій інших організацій України, які здійснюють контроль якості лікарських засобів;

– 7 лабораторій контролю якості лікарських засобів з країн СНД.

За результатами тестування всі учасники тестування отримали задовільні результати при ідентифікації зразків методом абсорбційної спектрофотометрії в інфрачервоній області порівняно з ФСЗ ДФУ. Однак, при цьому, 41 % учасників отримав недостовірні результати згідно з вимогами ДФУ.

У тестуванні за другим показником приймали участь 50 лабораторій:

– 24 лабораторії фармацевтичних підприємств України;

– 15 лабораторій обласних територіальних органів Держлікслужби України;

– 6 лабораторій інших організацій України, які здійснюють контроль якості лікарських засобів;

– 5 лабораторій контролю якості лікарських засобів з країн СНД.

При проведенні цього тестування 18 % лабораторій отримали незадовільний результат. Як показала перевірка, результати учасників мають системну помилку, яка, серед іншого, полягає у недотриманні вимог ДФУ. При цьому, кількість незадовільних результатів учасників перевищила розраховану допустиму кількість негативних результатів. Такий результат свідчить про необхідність прийняття корегуючих дій. При цьому тестуванні 64 % учасників отримали недостовірні результати. Такі результати також свідчать про необхідність прийняття корегуючи дій.

У тестуванні за третім показником приймали участь 38 лабораторій:

– 18 лабораторій фармацевтичних підприємств України;

– 5 лабораторій обласних територіальних органів Держлікслужби України;

– 7 лабораторій інших організацій України, які здійснюють контроль якості лікарських засобів;

– 8 лабораторій контролю якості лікарських засобів з країн СНД.

При проведенні цього тестування кількість незадовільних результатів учасників майже в 5 разів перевищила розраховану допустиму кількість негативних результатів. При цьому 63 % показали недостовірні результати за вимогами метрологічної повірки та кваліфікації обладнання. Тобто, і в цьому випадку необхідно вдаватися до корегуючих дій.

За підсумками семінару можна зробити висновок, що ППТ є дієвим механізмом, як оцінювання якості роботи окремих лабораторій з контролю якості лікарських засобів, так і рівня виконання контролю якості лікарських засобів в цілому в фармацевтичній галузі. Участь у ППТ надасть змогу лабораторіям продемонструвати свою компетентність регулюючим органам відповідно до сучасних вимог належної лабораторної практики, а також виявити можливі недоліки у своїй роботі та отримати рекомендації щодо їх усунення.