Международная конференция по гармонизации технических требований к фармацевтической продукции для применения человеком (ICH) приняла руководство ICH Q3D относительно примесей элементов в лекарственных средствах. С 2014 года Европейская Фармакопея проводит стратегию замены испытания на тяжелые металлы (общая статья 2.4.8 Тяжелые металлы) на требования ICH Q3D, которые являются обязательными (см. Пресс-релизы Европейской Фармакопеи по ссылкам: https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_pheur_policy_on_elemental_impurities_update_january_2017.pdf; https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_pheur_policy_on_elemental_impurities_august_2015.pdf; https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_elemental_impurities_pheur_2015.pdf).

При этом использование статьи 2.4.8 является приемлемым до введения в действие требований ICH Q3D для конкретного лекарственного средства.

Обязательность требований ICH Q3D (кроме препаратов для ветеринарии и тех, которые не подлежат регистрации) закреплено введением ссылки на это руководство в общей статье 5.20. Примеси элементов, перевод которой введен в Приложение 3 к ГФУ 2-го издания (ГФУ 2.3). Общие подходы к определению элементов изложены в общей статье 2.4.20. Определение примесей элементов, которая также введена в ГФУ 2.3. Необходимые изменения внесены в общие монографии Субстанции для фармацевтического применения (разделы ПРОИЗВОДСТВО и Примеси элементов) и Фармацевтические препараты (раздел Примеси элементов). Таким образом, руководство ICH Q3D признано частью Европейской Фармакопеи и, соответственно, ГФУ.

В лекарственном растительном сырье и растительных препаратах Европейская Фармакопея и ГФУ переходят от контроля тяжелых металлов по статье 2.4.8 к контролю конкретных элементов, но подход здесь отличается от руководства ICH Q3D. Контроль примесей элементов в этих объектах изложен в общих монографиях Лекарственное растительное сырье, лекарственного растительного сырья экстракты, Лекарственные растительные препараты и общей статьи 2.4.27. Тяжелые металлы в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных средствах, которые опубликованы в Дополнениях 1-2 до ГФУ 2-го издания.

Основные идеи руководства ICH Q3D, которые отличают их по сравнению с предыдущими принципами контроля тяжелых металлов по статье 2.4.8, такие:

    1. Отправной точкой становится уровень загрязнения примесями элементов в конечном продукте – готовом лекарственном средстве (ГЛС).
    2. В ГЛС производитель должен оценивать риск наличия 24 элементов, которые разбиты на 4 класса (1, 2А, 2В и 3), перечень которых приведен в табл. 5.1, где указано также, в каких случаях и в каких лекарственных формах их следует учитывать.
    3. Производитель должен обеспечить, чтобы в ГЛС уровень загрязнения элементами не превышал PDE (Permitted Daily Exposure). Значение PDE приведены в табл. А.2.1. Если суточное потребление ГЛС не превышает 10 г, вместо PDE могут применяться Permitted Concentration (PC), значения которых приведены в табл. А.2.2.
    4. Загрязняющие элементы попадают в ГЛС за счет 5 различных источников: вода, технологическое оборудование, активные субстанции, вспомогательные вещества и упаковка (см. 5.2 ICH Q3D). Производитель ГЛС должен оценить риск загрязнения элементами из каждого источника.
    5. В разных случаях соотношение между степенью загрязнения с различных источников различен. Поэтому регламентация уровня загрязнения в одном источнике (например, в активных субстанция) не позволяет регламентировать его в конечном продукте – ГЛС. Принимая это во внимание, начиная с 2017 года Европейская Фармакопея изъяла контроль тяжелых металлов и элементов из всех монографий субстанции, оставляя регламентацию этих показателей на усмотрение производителя ГЛС (см. раздел Примеси элементов общей статьи Субстанции для фармацевтического применения). Это означает, в частности, что для ГЛС с очень низкими концентрациями действующих веществ производитель ГЛС может установить разрешенный уровень загрязнения примесями элементов в активных субстанциях или вспомогательных веществах значительно выше, чем требования теста 2.4.8 или PС.

Учитывая приведенное выше, на вопросы, производителей лекарственных средств, можно ответить следующим образом.

    1. Является ли проведение процедуры управления рисками примесей элементов обязательным отдельно для каждого фармацевтического ингредиента и вспомогательного вещества?

Для того, чтобы оценить риск загрязнения ГЛС примесями элементов, необходимо знать уровень загрязнения всех ингредиентов ГЛС. Поскольку на данном этапе такой информации производитель ГЛС не имеет, то необходимо накопить информацию об уровне загрязнения элементами для каждого ингредиента ГЛС, пользуясь рекомендациями табл. 5.1. В дальнейшем, когда будет оценен вклад каждого ингредиента в общее загрязнение ГЛС, определенные компоненты могут быть удалены из дальнейшего контроля на основании полученных данных.

    2. Необходимо ли проведение процедуры управления рисками относительно примесей элементов для каждой партии / серии лекарственного средства, или эта процедура проводится однократно?

Согласно концепции руководства ICH Q3D, вся ответственность за загрязнение ГЛС примесями элементов лежит на производителе ГЛС. Именно он должен обосновать необходимость проведения или непроведения процедуры управления рисками примесей элементов для каждой партии / серии лекарственного средства. При этом, в частности, необходимо учитывать вариабельность аналитической методики, вариабельность содержания примесей в конкретных источниках и вариабельность содержания примесей в ГЛС (см. 5.6 Summary of Risk Assessment Process руководства ICH Q3D).

В разделе 5.6 Summary of Risk Assessment Process руководства ICH Q3D, в частности дана такая рекомендация:

«При предоставлении материалов, при отсутствии другого обоснования, уровень и вариабельность примеси элемента обосновывается представлением данных для 3 промышленных серий или 6 пилотных серий».

    3. Согласно руководства ICH Q3D, отчет процедуры управления рисками примесей элементов предоставляется Заявителем при регистрации лекарственного средства. На фармацевтическом рынке Украины присутствуют лекарственные средства, которые имеют бессрочные регистрационные удостоверения, или которые должны пройти процедуру перерегистрации. Нужно ли владельцам регистрационных удостоверений таких лекарственных средств добавлять отчет процедуры управления рисками примесей элементов в своё регистрационное досье при перерегистрации, или вносить изменения в регистрационное досье с бессрочным регистрационным удостоверением, и, если это нужно, то в какой срок должны быть внесены изменения?

Вступая в Европейскую Фармакопейную Конвенцию, Украина взяла на себя обязательства отвечать ее требованиям. Поэтому требования Европейской Фармакопеи и, соответственно, ГФУ, являются обязательными и должны в надлежащие сроки вводиться в регистрационные досье. Эти сроки устанавливает регистрационный орган (ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины»).

    4. В руководстве ICH Q3D указано, что контрольным порогом определяется содержание примесей элементов, который составляет 30% от допустимой суточной экспозиции (PDE) в готовом лекарственном средстве. Если, согласно отчету процедуры управления рисками примесей элементов, общий уровень примесей всех элементов из всех источников в готовом лекарственном средстве предполагается быть постоянно менее 30% PDE, то дополнительные средства контроля не нужны. Есть ли необходимость периодического подтверждения уровня PDE менее 30%? Если да, то какая частота и процедура такого подтверждения?

Поскольку вся ответственность за надлежащий уровень загрязнения элементами возложена на производителя ГЛС, то сроки подтверждения уровня PDE менее 30% должен обосновывать именно производитель (см. 6. Control of Elemental Impurities руководства ICH Q3D).

    5. В руководстве ICH Q3D указано, что если общий уровень примесей элементов из всех источников в препарате больше, чем 30% PDE, то необходимо проводить дополнительный контроль содержания примесей элементов во избежание возможного превышения допустимой суточной экспозиции. Каким должен быть такой контроль: рутинным или выборочным? И какие критерии определения такого контроля?

Поскольку вся ответственность за надлежащий уровень загрязнения элементами возложена на производителя ГЛС, то именно он должен обосновывать необходимость рутинного или выборочного контроля примесей элементов и обосновать критерии его применения.
Дополнительная информация и тренинговые материалы по применению Q3D размещены на сайте ICH:

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html#3-5

 

Информацию подготовили:
Директор ГП "Фармакопейный центр"         проф. Гризодуб А.И.
Ученый секретарь                                                    Дмитриева М.В.
Руководитель отдела ГФУ                                       Котов А.Г.