Обязательным требованием GMP для лабораторий контроля качества лекарственных средств является разработка лабораторией документации и внедрение системы качества, устанавливающей действия при получении сомнительных результатов и результатов, не соответствующих спецификациям. Данное требование также учитывается при проведении аттестации лабораторий в Государственной службе Украины по лекарственным средствам (Гослекслужба).

Данный вопрос является многоплановым и связан с различными аспектами системы качества. В первую очередь это Обеспечение качества результатов анализа и Контроль неопределенности результатов анализа. Необходимо отметить, что реализация данных элементов системы качества существенно различается для производственных лабораторий, которые выполняют рутинный контроль качества лекарственных средств, и для лабораторий Гослекслужбы и Уполномоченных лабораторий.

ГП "Фармакопейный Центр" предлагает разработать и внедрить систему качества, связанную с «OOS».

Основное наполнение СРМ «Действия при получении результатов, не соответствующих спецификации (OOS)»

СРМ должно включать описание действий для следующих фаз исследования:

–        Фаза I. Лабораторные исследования

Необходимо провести исследование, является ли результат лабораторной ошибкой, или отражает неудовлетворительное качество продукта.

–        Фаза II. Полномасштабное исследование результатов OOS

Расширение исследования за рамки лаборатории и проведение полномасштабного исследования качества продукта/продуктов, которые были выпущены ранее.

–        Фаза III. Интерпретация результатов исследования и принятие решения о завершении исследования

В СРМ должны быть описаны обязанности и ответственность при получении OOS:

–        лабораторного персонала;

–        руководителя лаборатории;

–        руководства.

Фаза I. Лабораторные исследования.

Если ошибки лаборатории нет, необходимо провести исследование, как полученный результат связан с другими сериями /процессами – не выпущен ли некачественный продукт и в их случае?

Документация: Отчет по проведенным исследованиям.

Ответственность персонала: (Фактически, должен быть прописан анализ рисков!)

Аналитик должен знать: «чего бояться», чтобы не получить «ложноположительные» или «ложноотрицательные» результаты. Факторы, компетентность аналитика и его формальные обязанности должны быть прописаны в документации.

Например: Аналитик не должен продолжать анализ, если имеет место явная ошибка (пролив раствора).

Аналитик должен сохранять все растворы до получения результата анализа, чтобы иметь возможность проверить этот результат.

Фаза 2. Если аналитик считает, что OOS имеет место быть, подключается Руководитель. Он проводит оценку результатов и оформляет Протокол лабораторной оценки OOS.

Должны быть описаны действия Руководителя:

–        обсуждение результатов с исполнителем;

–        оценка первичных данных;

–        анализ других проблем (корреляция).

Важный момент: метрологические характеристики результата являются важнейшей оценкой их приемлемости! Для всех количественных испытаний должны быть установлены требования к оценке метрологических характеристик результата анализа! (т.е. оценка неопределенности результатов анализа).

Наиболее проблемные испытания, для которых необходимо разработать требования и внести в документацию:

–        титрование (прямое титрование, титрование с вычитанием холостого объема, обратное титрование – для всех трех случаев результаты необходимо оценивать по различным схемам!);

–        определение летучих растворителей для субстанций (вода по полумикрометоду (Фишер), потеря в массе при высушивании, летучие органические растворители методом газовой хроматографии).

Поскольку количественное определение для субстанций дается в пересчете на сухое вещество, определение содержания летучих растворителей для субстанций напрямую влияет на корректность результата количественного определения. Требования к метрологическим характеристикам данных результатов должны быть увязаны с допусками содержания для действующего вещества. Т.е. для нормирования содержания субстанции 99.5-100.5 % требования к погрешности определения потери в массе при высушивании гораздо более жесткие, чем для субстанции с нормированием содержания 98-102 %.

Без оценки приемлемости метрологических характеристик результата анализа невозможно оценить, в чем причина проблемы.

Дальнейшие действия руководителя: может потребовать проведение повторного анализа. (Это может быть повторный анализ: растворов, исходного образца, вновь отобранного образца и т.д.).

Важно: должно быть задокументировано четкое обоснование для проводимых действий: проверка гипотезы о неправильной работе оборудования, неправильном приготовлении растворов, некорректности методики, непредставительном образце и т.д.

В случае подтверждения лабораторной ошибки результаты должны быть отозваны.

При этом необходимо:

–        определить источник ошибки;

–        провести корректирующие мероприятия (лабораторная ошибка должна быть редким явлением! – см. увязку с анализом тенденций);

–        документировать все предпринятые шаги.

Если нет доказательства лабораторной ошибки, проводится Полномасштабное исследование.

При этом изучение на предмет наличия лабораторной ошибки документируется в полном объеме.

Фаза 2. Полномасштабное исследование результатов OOS.

Должна быть утвержденная СРМ на проведение полномасштабного исследования.

Цель – выявить причину OOS и провести корректирующие/профилактические действия.

Включает в себя:

–        обзор процессов производства;

–        оценку процедуры отбора проб;

–        дополнительные лабораторные испытания.

Важно! Оценить влияние OOS на уже выпущенные серии.

А. Обзор производства.

Возглавляет ОКК с вовлечением всех необходимых подразделений (производство, снабжение, инженерно-технические службы, контрактные организации и пр.)

Результаты оформляют как отчет, содержащий:

–        четко сформулированная причина исследования;

–        резюме аспектов процесса производства, которые могли вызвать проблему;

–        результаты обзора документации с указанием фактической или вероятной причины;

–        следует выяснить, были ли проблемы ранее;

–        должны быть описаны корректирующие действия.

В. Дополнительное лабораторное тестирование

1. Повторное тестирование.

Должны быть стандартизованы критические моменты для повторного тестирования, например:

–        образец отбирается из того же однородного материала;

–        анализ должен проводить другой аналитик с соответствующей квалификацией;

–        максимально число повторных тестирований должно быть оговорено в СРМ.

Должно быть прописано «дерево решения» относительно продукции (испытуемой серии и других серий) исходя из полученных повторных результатов.

2. Повторный отбор пробы (анализ нового образца от серии/партии).

Это дополнительный анализ той же серии/партии, но с независимым отбором образца. Нужно установить требования к отбору образца.

С. Предоставление результатов испытаний

1. Усреднение

Необходимо определить приемлемые и неприемлемые способы усреднения.

Приемлемые случаи: усреднение прописано в методике.

Неприемлемые случаи: испытания для оценки варьирования свойств индивидуальных дозированных единиц (тесты «Растворение», «Однородность содержания»).

Пример.

При количественном определении готовых продуктов, с указанным в спецификации содержанием 90-110 %, исходный результат OOS 89 % после повторных испытаний, при получении результатов равных 90 и 91 % даст среднее значение равное 90 %. Хотя среднее значение и соответствует спецификации, результаты дополнительного испытания не противоречат исходному результату OOS. Относительно данной серии важно оценить, может ли полученное низкое значение (90 %) вызывать низкое содержание действующего вещества в продукте в конце срока годности. Однако в другой ситуации с аналогичной спецификацией, исходный результат OOS в 80 % с последующими результатами испытания 80 % и 105 % также приведут к среднему результату 90 %, но картина будет абсолютно иной. Эти результаты не подтверждают исходный результат OOS, а показывают высокую вариабельность и не могут быть надежными. В обоих примерах, индивидуальные результаты, а не среднее значение, должны использоваться для оценки качества продукта.

2. Статистический анализ результатов исследований

Для оценки корректности методик и качества тестируемых образцов следует использовать метрологические характеристики/статистические оценки.

Рекомендуется вносить требования к неопределенности результатов анализа непосредственно в нормативную документацию по контролю качества или во внутризаводские Бланки первичных данных для анализа. Процедура оценки неопределенности полученных результатов является обязательной при получении ООS и выполняется в случае, если данная процедура не была выполнена ранее при оценке результатов анализа в соответствии с НД.

Фаза III. Заключительные исследования

Для завершения исследований отделом контроля качества следует провести интерпретацию результатов, определить качество серии/партии, принять решение о выпуске серии/партии. Должны быть соответствующие СРМ по дальнейшим действиям. Когда серия отбракована, следует приступить к корректирующим действиям.

А. Интерпретация результатов исследований

Ответственность за интерпретацию результатов лежит на отделе контроля качества.

По результатам полномасштабного исследования должно быть принято обоснованное решение.

Например:

Допуски содержания действующих веществ в продукте составляют 90 – 110 %. Первоначальный результат OOS составляет 89.5 %. Последующие результаты анализа исходного образца составляют 99.0, 98.9, 99.0, 99.1, 98.8, 99.1 и 99.0 %. Всесторонние лабораторные исследования (фаза I) не выявили никакой лабораторной ошибки. Обзор событий в ходе производства серии, также не выявил отклонений или не дал указаний на необычные изменения в процессе. Обзором процессов производства и истории продукта показано робастность процесса. Результаты 7 повторных испытаний находятся в установленных пределах вариабельности использованного метода. Результаты серии при внутрипроизводственном мониторинге, однородности содержания, растворения и других испытаний соответствуют результатам проводимых повторных испытаний. После тщательных исследований ОКК фирмы может заключить, что изначальный результат OOS не отражает реальное качество серии.

Заслуживает внимание в этом сценарии то, что первоначальные, тщательные лабораторные исследования не позволили обнаружить какие то значимые причины получения результата OOS. Однако, если последующие исследования все же привели к заключению, что источником результатов OOS является причина, не связанная с процессом производства, но ООС не является типичным лабораторным отклонением, в исследования следует включить подходящие последующие действия для предотвращения повтора лабораторных ошибок, ведущих к получению результата OOS.

В. Предостережения

Необходимо оценивать корреляцию между различными показателями качества.

Например:

Результаты количественного определения для субстанции (в пересчете на сухое вещество) и найденное содержание летучих растворителей. Они должны стыковаться.