10 раунд ППТ

17 декабря 2013, в г.. Киев, состоялся 10 юбилейный, семинар по результатам 10 раунда программы профессионального тестирования (ППТ) лабораторий по контролю качества лекарственных средств. Раунд и семинар были проведены ГП «Фармакопейный центр» при поддержке Гослекслужбы Украины. Участники семинара прослушали доклады ведущих специалистов в области контроля качества лекарственных средств, а также доклады организаторов ППТ по результатам 10 раунда. В работе семинара приняли участие представители лабораторий субъектов хозяйствования по производству лекарственных средств, лабораторий территориальных органов Гослекслужбы Украины и уполномоченных лабораторий, а также лабораторий из стран ближнего зарубежья. Данный раунд был посвящен таким испытанием как идентификация методом абсорбционной спектрофотометрии в инфракрасной области, определения кислотного числа и теста Растворение.

Первым участников семинара поздравил Андрей Дмитриевич Захараш, заместитель Председателя Гослекслужбы Украины. Он выступил с докладом «Государственный контроль качества лекарственных средств в Украине». В своем докладе он напомнил участникам о существующей в стране системе контроля качества лекарственных средств, и рассказал, какие она дает результаты. Например, за период с 2011 по декабрь 2013 Гослекслужбой Украины предоставлено около 1500 предписаний о запрете обращения около 1800 наименований некачественных, фальсифицированных и незарегистрированных лекарственных средств. За указанный период потребителям недопущено около 6600000. Упаковок лекарственных средств ненадлежащего качества на общую сумму около 140 млн. Гривен. Докладчик отметил, что сегодня система государственного лабораторного контроля качества лекарственных средств включает:

– 27 лабораторий, расположенных в каждой административной единице Украины;

– 10 лабораторий, уполномоченных Гослекслужбой Украины на проведение работ по контролю качества лекарственных средств и изделий медицинской продукции. Причем, единая сеть держлабораторий с соответствующим оборудованием была создана в течение 2010-2011 годов. Лаборатории можно условно разделить на три типа:

– I тип – лаборатории, проводящие анализ качества лекарственных средств по всем показателям, указанным в методах контроля качества (МКЯ)

– II тип – лаборатории, проводящие анализ по всем показателям МКЯ, кроме микробиологического контроля.

– III тип – остальные 17 лабораторий территориальных органов Гослекслужбы Украины.

Следует заметить, что лаборатории первых двух типов могут быть преквалифицированные соответствии с программами ВОЗ и Европейского директората по качеству медицинской продукции Совета Европы (EDQM).

В конце своего выступления Андрей Дмитриевич отметил, что демонстрация компетентности лабораторий осуществляется двумя основными способами – аккредитацией и участием в программах (внешнего) профессионального тестирования (ППТ).

Таким образом, участие в ППТ является одним из важных элементов надлежащей лабораторной практики. После подключения ГП «Фармакопейный центр» к проведению и организации ППТ, начиная с 3-го раунда, было создано теоретическую базу ППТ, согласованной с разработкой Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ) и аттестацией стандартных образцов. Создана система ППТ не имеет аналогов в мире. Она позволяет совершенствовать проведения фармакопейных методов анализа и вводить соответствующие рекомендации к ГФУ, делать выводы о состоянии выполнения фармакопейных методов анализа не только в конкретной лаборатории, но и в целом по фармацевтической отрасли.

Следующий доклад «Развитие системы профессионального тестирования лабораторий контроля качества лекарственных средств в Украине» принадлежала Сергею Владимировичу Суру, директору по взаимодействию с регуляторными органами корпорации «Артериум». Следует заметить, что докладчик является человеком, который принимал участие в учреждении ППТ в Украине. Он рассказал участникам семинара о мировых требования, по контролю и лицензирования производителей лекарственных средств. Также он напомнил, с чего начиналась разработка профессионального тестирования: в 2001 г.. Были проведены три семинара для руководителей территориальных государственных инспекций и лабораторий.

Среди прочего в докладе были приведены результаты ППТ за предыдущие годы.

Раунд	Рік	Кількість лабораторій	Методи аналіза	Результати
1	2001	35	Аргентометрія рН	ОК ОК
2	2002	45	СФ титрування ВЕРХ	SOS ОК ОК
3	2003	56	СФ титрування ВЕРХ	SOS SOS ОК
4	2004	59	СФ Рефрактометрія рН розчинення розпадання	SOS ОК ОК ОК ОК
5	2005	57	рН, поляріметрія, СФ, вода по Фішеру	SOS, SOS, SOS, SOS
6	2006	44	Неводне титрування ТШХ втрата маси при висуш.	SOS SOS ОК
7	2008-2009	44	СФ ТШХ темп. плавлення	SOS SOS ОК
8	2010	64	ВЕРХ рН забарвлення рідин	ОК ОК ОК
9	2011-2012	50	ТШХ вода за Фішером ГРХ	SOS ОК ОК

Примечания: СФ – спектрофотометрия; ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография; ТСХ – тонкослойная хроматография; ГЖХ – газожидкостная хроматография.

Кроме того, Сергей Владимирович привел интересные результаты, по переходу на GMP в Украине.

	2009		2010		2011		2012
Количество лицензиатов	151	+1%	137	-9 %	116	-15 %	110	-6 %
Производство	5.4 млрд. грн.	+47 %	6.8 млрд. грн	+27 %	7.9 млрд. грн	+16 %	9.8 млрд. грн.	+24 %
Экспорт	1.1 млрд. грн	+54 %	1.4 млрд. грн	+33 %	1.4 млрд. грн	+1 %	1.7 млрд. грн.	+25 %
Доля отечественных препаратов в денежном выражении	26 %		28 %		29 %		31 %

Докладчик подчеркнул, что в стране разработано хорошо работающую систему контроля качества лекарственных средств, которая соответствует мировым стандартам, но есть некоторые проблемы с правильностью работы лабораторий, о чем свидетельствуют данные Гослекслужбы Украины и результаты ППТ. В конце своего доклада выступающий высказал пожелание о том, что ППТ должно быть более адоптирована под задачи лаборатории госконтроля и фармпроизводителей, и целесообразно проводить тестирование 2-3 раза в год.

С последующим докладом «Концепция национальной Программы профессионального тестирования и анализ результатов» выступила Марина Васильевна Дмитриева, руководитель группы по розробкипидготовкы и внедрение ППД. Прежде всего докладчик напомнила определения ППТ по ISO / IEC 17043-1: «Программы профессионального тестирования – регулярное межлабораторных сравнения результатов для оценки деятельности аналитических лабораторий и компетенции их персонала».

Целью участников ППТ являются:

– Продемонстрировать свою компетентность регуляторным органам, которые осуществляют аккредитацию;

– Продемонстрировать свою компетентность заказчикам и другим заинтересованным сторонам;

– Самоконтроль:

выявления систематических ошибок;
объективные данные о качестве анализов
усовершенствования отдельных процедур;
необходимость обучения персонала.
Руководитель ППТ подчеркнула, что ГП «Фармакопейный центр» имеет аккредитацию координатора программ межлабораторного сравнения результатов в системе «Госпотребстандарта».

Концепция ППТ определяет подходы к выбору метода тестирования и тестовых образцов, аттестации тестовых образцов, оценка результатов. При оценке результатов, кроме удовлетворительных и неудовлетворительных, определяются еще достоверные и недостоверные результаты. Достоверными считаются результаты получены с учетом требований ГФУ и принципов аналитической практики. На сегодняшний день проведение ППТ позволило проверить профессиональную пригодность всей системы контроля качества лекарственных средств в целом, и выявить проблемы в выполнении методик анализа и ввести соответствующие изменения в ГФУ. В течение 10 раундов ППТ проведено тестирование за 16 методами анализа, описаны в общих статьях ГФУ. В каждом раунде участвуют около 60 лабораторий. В своем докладе руководитель ППТ остановилась на примере выполнения метода тонкослойной хроматографии (ТСХ), одном из наиболее распространенных в контроле качества лекарственных средств. Результаты тестирования приведены в таблице.

Раунд		Год	Метод/методика	Количество участников	Негативный рез-т	Критерий	Вывод
Метод ТШХ
6	2006		определение сопутствующей примеси 3-аминопропанола в субстанции декспантенола	40	19	6.0	SOS!
7	2008-2009		определения примесей в субстанции малеиновой кислоты	46	19	6.4	SOS!
9	2011-2012		идентификация таблеток ципрофлоксацина	50	8	6.8	SOS!

Несмотря на то, что наблюдается снижение процента отрицательных результатов, проблемы с выполнением данного анализа в целом по отрасли сохраняются.

Также в период проведения нескольких раундов было показано, что лаборатории имеют проблемы с воспроизводимостью методик по методу абсорбционной спектрофотометрии.

Раунд	Год	Метод/методика	Количество участников	Негативный рез-т	Критерий	Вывод
Метод УФ-спектрофотометрии
2	2002	определение содержания салициловой кислоты	45	27	6.4	SOS!
3	2003	определение содержания салициловой кислоты	56	29	7.2	SOS!
5	2005	определение оптической плотности и удельного показателя раствора цефалексину	57	10	7.3	SOS!
7	2008-2009	определение содержания парацетамола	59	10	7.4	SOS!

Удивительными оказались результаты тестирования метода определения температуры плавления. Было получено 100% удовлетворительных результатов, но 90% из них оказались недостоверными, поскольку большинство лабораторий не соблюдались фармакопейных требований при воспроизведении метода.

Докладчиком были приведены примеры внесения изменений в общих статей и монографий ГФУ по результатам, полученным в ППД.

В конце своего выступления Марина Васильевна обозначила перспективы ППТ:

– Увеличение количества методов тестирования позволит лабораториям демонстрировать свою компетентность в более широкой области контроля качества лекарственных средств, а также привлечет в процесс тестирования новых участников.

– Включение в раунда методов, которые уже встречались, с целью предоставить возможность участникам контролировать динамику качества своей работы и оценить эффективность корректирующих действий.

– Разработка системы и предоставления образцов, тестируемых, для внутрилабораторного тестирования.

– Применение подхода оценки рисков для выявления критических ошибок лабораторий и планирования корректирующих действий.

– Расширение географии ППД.

– Поиск путей взаимодействия с международными организациями, координирующими аналогичные программы.

Следующим выступил директор ГП «Фармакопейный центр», профессор Александр Иванович Гризодуб с докладом «Стандартизированная процедура валидации методики количественного определения при исследовании биоэквивалентности in vitro». В своем выступлении он отметил, что стандартизированные процедуры валидации (СПВ) разработаны для всех основных фармакопейных методов анализа и тестов, в том числе, и для теста «Растворение». Однако, прямое применение СПВ теста «Растворение», к исследованию профилей растворения (ПР) наталкивается на серьезные трудности, связанные с различием этих двух испытаний.

1. Исследование ПР происходит в гораздо более широком аналитическом диапазоне, чем тест «Растворение», что затрудняет применение метода стандарта.
2. В тесте «Растворение» определение степени высвобождения (СВ) проводится только в одной временной точке (обычно 45 мин) и в условиях, близких к равновесным. При исследовании ПР определения СВ проводится в нескольких временных точках и в неравновесных условиях, увеличивает неопределенность результатов.
3. Методика анализа для ПР должна согласовываться с методикой количественного определения и теста «Растворение». В противном случае связь теста «Растворение» с биоэквивалентностью становится неопределенным.
Далее в своем докладе профессор остановился на метрологических требованиях ГФУ к изучению профиля растворения.

Всего в докладе была предложена стандартизированная процедура валидации методики количественного определения при исследовании профилей растворения в рамках изучения биоэквивалентности in vitro.

Розроблена процедура експериментально апробована на валідації методики кількісного визначення таблеток в 4 середовищах розчинення для дослідженні їх профілю розчинення.

Було наведено приклад застосування валідованої методики до дослідження та математичному опису профілю розчинення різних складів таблеток на стадії відпрацювання технології їх отримання.

Далее вниманию участников были предложены доклад заместителя директора ГП «Фармакопейный центр» по научной работе, начальника отдела валидации и стандартных образцов, Леонтьева Дмитрия Анатольевича на тему «Система фармацевтических стандартных образцов в Украине». Прежде всего, выступающий отметил, что стандартные образцы (СО) используют для достижения надлежащего уровня контроля качества лекарственных средств. Они обеспечивают сопоставимость результатов анализа: на основании результатов, полученных в разных лабораториях, в разное время, должны быть сделаны один и тот же вывод о качестве лекарственного средства. Доступность СЗ определяет уровень контроля качества ЛС в стране. Далее Дмитрий Анатольевич подчеркнул, что ФСО сегодня – это утвержденный и введенный в действие фармакопейным органом образец (имеющий статус отраслевого СЗ). ФСО используется для проведения арбитражных анализов и для калибровки рабочих СЗ (РСС).

РСС – СЗ, имеющий статус СЗ предприятия, используется для проведения текущих анализов при условии, если РСС откалиброван по ФСЗ. Кроме того, он обратил внимание участников семинара на то, что РСС не могут быть использованы при регистрации (перерегистрации) лекарственного средства, а также при проведении арбитражных анализов. Очень часто встречается замечания от инспекторов GMP, используется реактив, который не является первичным СЗ, но не был откалиброван по официальному СЗ. Сегодня для внедрения системы РСС в Украине есть все условия. Каждое предприятие имеет аттестовать РСС для себя.

Для аттестации РСС на предприятии необходимо решить проблемы, с которыми фармпредприятие ранее сталкивалось – критерии и процедуры аттестации РСС (как устанавливать аттестованное значение, проверять однородность, устанавливать срок годности) + интенсивное использование статистики для контроля качества результата.

Для количественного определения РСС необходимо калибровать по ФСЗ.

Метрологические требования к аттестации РСС – в 3 раза жестче, чем к результату анализа. Необходимо специальное обучение персонала – система РСС должен быть «вписан» в систему качества: должна быть разработана и введена в действие документация, отвечающая требованиям GMP.

Далее докладчик остановился на аспекте ценовой политики разных мировых фармакопеи по ФСЗ. При импорте ФСЗ в Украине их стоимость возрастает в несколько раз плюс возникают проблемы с таможен очисткой, что приводит к задержке поставок ФСО. Ценовая политика по аттестации отечественных ФСО согласуется с потребностями отечественных производителей. Номенклатура каталога ФСО ГП «Фармакопейный центр» насчитывает более 500 позиций, превышает номенклатуру каталога Международной фармакопеи ВОЗ. Каталог ежемесячно пополняется почти на 10 позиций. В докладе были приведены примеры стоимости импортных ФСЗ для анализа одной серии препарата: ФСЗ США клопидогреля (со всеми примесями) обойдутся в 3325 долл. США (стоимость без доставки и Таможенный очистки). Отечественный продукт будет стоить почти в 10 раз дешевле.

В заключительной части семинара участники ознакомились с результатами тестирования лабораторий по показателям «Идентификация методом абсорбционной спектрофотометрии в ИК-области», «Определение кислотного числа» и «Растворение таблеток». Все доклады были сделаны Мариной Васильевной Дмитриевой.

В тестировании по первому показателю принимали участие 32 лаборатории:

– 18 лабораторий фармацевтических предприятий Украины;

– 1 лаборатория областных территориальных органов Гослекслужбы Украины;

– 6 лабораторий других организаций Украины, осуществляющих контроль качества лекарственных средств;

– 7 лабораторий контроля качества лекарственных средств из стран СНГ.

По результатам тестирования все участники тестирования получили удовлетворительные результаты при идентификации образцов методом абсорбционной спектрофотометрии в инфракрасной области по сравнению с ФСО ГФУ. Однако, при этом, 41% участников получил недостоверные результаты согласно требованиям ГФУ.

В тестировании по второму показателю принимали участие 50 лабораторий:

– 24 лаборатории фармацевтических предприятий Украины;

– 15 лабораторий областных территориальных органов Гослекслужбы Украины;

– 6 лабораторий других организаций Украины, осуществляющих контроль качества лекарственных средств;

– 5 лабораторий контроля качества лекарственных средств из стран СНГ.

При проведении этого тестирования 18% лабораторий получили неудовлетворительный результат. Как показала проверка, результаты участников должны системную ошибку, которая, среди прочего, заключается в несоблюдении требований ГФУ. При этом, количество неудовлетворительных результатов участников превысило рассчитанную допустимое количество негативных результатов. Такой результат свидетельствует о необходимости принятия корректирующих действий. При этом тестировании 64% участников получили недостоверные результаты. Такие результаты также свидетельствуют о необходимости принятия корректирующих действий.

В тестировании по третьему показателю принимали участие 38 лабораторий:

– 18 лабораторий фармацевтических предприятий Украины;

– 5 лабораторий областных территориальных органов Гослекслужбы Украины;

– 7 лабораторий других организаций Украины, осуществляющих контроль качества лекарственных средств;

– 8 лабораторий контроля качества лекарственных средств из стран СНГ.

При проведении этого тестирования количество неудовлетворительных результатов участников почти в 5 раз превысила рассчитанную допустимое количество негативных результатов. При этом 63% показали недостоверные результаты по требованиям метрологической поверки и квалификации оборудования. То есть, и в этом случае необходимо прибегать к корректирующих действий.

По итогам семинара можно сделать вывод, что ППТ является действенным механизмом, как оценки качества работы отдельных лабораторий по контролю качества лекарственных средств, так и уровня выполнения контроля качества лекарственных средств в целом в фармацевтической отрасли. Участие в ППТ позволит лабораториям продемонстрировать свою компетентность регулирующим органам в соответствии с современными требованиями надлежащей лабораторной практики, а также выявить возможные недостатки в своей работе и получить рекомендации по их устранению.