Обов'язковою вимогою GMP для лабораторій контроля якості лікарських засобів є розробка документації та впровадження системи якості, яка встановлює дії при отриманні сумнівних результатів і результатів, що не відповідають специфікаціям. Дана вимога також враховується при проведенні атестації лабораторій в Державній службі України з лікарських засобів (Держлікслужба).

Дане питання є багатоплановим і пов'язано з різними аспектами системи якості. В першу чергу це Забезпечення якості результатів аналізу та Контроль невизначеності результатів аналізу. Необхідно зазначити, що реалізація даних елементів системи якості істотно розрізняється для виробничих лабораторій, які виконують рутинний контроль якості лікарських засобів, і для лабораторій Держлікслужби і Уповноважених лабораторій.

ДП "Фармакопейний Центр" пропонує розробити та впровадити систему якості, пов'язану з «OOS».

Основне наповнення СРМ «Дії при отриманні результатів, що не відповідають специфікації (OOS)»

СРМ має включати опис дій для наступних фаз дослідження:

–        Фаза I. Лабораторні дослідження.

Необхідно провести дослідження, чи є результат лабораторною помилкою, або відображає незадовільну якість продукту.

–        Фаза II. Повномасштабне дослідження результатів OOS.

Розширення дослідження за рамки лабораторії та проведення повномасштабного дослідження якості продукту / продуктів, які були випущені раніше.

–        Фаза III. Інтерпретація результатів дослідження та прийняття рішення про завершення дослідження.

В СРМ мають бути описані обов'язки і відповідальність при отриманні OOS:

–        лабораторного персоналу;

–        керівника лабораторії;

–        керівництва.

Фаза I. Лабораторні дослідження.

Якщо помилки лабораторії немає, необхідно провести дослідження, як отриманий результат пов'язаний з іншими серіями / процесами – чи не випущений неякісний продукт і в їх випадку?

Документація: Звіт щодо проведених досліджень.

Відповідальність персоналу: (Фактично, має бути прописаний аналіз ризиків!)

Аналітик повинен знати: «чого боятися», щоб не отримати «хибнопозитивні» або «хибнонегативні» результати. Фактори, компетентність аналітика і його формальні обов'язки мають бути прописані в документації.

Наприклад: аналітик не повинен продовжувати аналіз, якщо має місце явна помилка (вилив розчину).

Аналітик має зберігати всі розчини до отримання результату аналізу, щоб мати можливість перевірити цей результат.

Фаза 2. Якщо аналітик вважає, що OOS має місце бути, підключається Керівник. Він проводить оцінку результатів і оформляє Протокол лабораторної оцінки OOS.

Повинні бути описані дії Керівника:

–        обговорення результатів з виконавцем;

–        оцінка первинних даних;

–        аналіз інших проблем (кореляція).

Важливий момент: метрологічні характеристики результату є найважливішою оцінкою їх прийнятності! Для всіх кількісних випробувань мають бути встановлені вимоги до оцінки метрологічних характеристик результату аналізу! (тобто оцінка невизначеності результатів аналізу).

Найбільш проблемні випробування, для яких необхідно розробити вимоги та внести в документацію:

–        титрування (пряме титрування, титрування з відніманням холостого об’єму, зворотне титрування – для всіх трьох випадків результати необхідно оцінювати за різними схемами!);

–        визначення летючих розчинників для субстанцій (вода за напівмікрометодом (Фішер), втрата в масі при висушуванні, летючі органічні розчинники методом газової хроматографії).

Оскільки кількісне визначення для субстанцій дається в перерахунку на суху речовину, визначення вмісту летких розчинників для субстанцій безпосередньо впливає на коректність результату кількісного визначення. Вимоги до метрологічних характеристик даних результатів повинні бути ув'язані з допусками вмісту для діючої речовини. Тобто для нормування вмісту субстанції 99.5-100.5 % вимоги до похибки визначення втрати в масі при висушуванні набагато більш жорсткі, ніж для субстанції з нормуванням змісту 98-102 %.

Без оцінки прийнятності метрологічних характеристик результату аналізу неможливо оцінити, в чому причина проблеми.

Подальші дії керівника: може зажадати проведення повторного аналізу. (Це може бути повторний аналіз: розчинів, вихідного зразка, знову відібраного зразка і т.д.).

Важливо! Має бути задокументовано чітке обґрунтування для проведених дій: перевірка гіпотези про неправильну роботу обладнання, неправильне приготування розчинів, некоректність методики, нерепрезентативного зразку і т.д.

У разі підтвердження лабораторної помилки результати повинні бути відкликані.

При цьому необхідно:

–        визначити джерело помилки;

–        провести коригувальні заходи (лабораторна помилка має бути рідкісним явищем! – див. ув'язку з аналізом тенденцій);

–        документувати всі зроблені кроки.

Якщо немає доказів лабораторної помилки, має проводитися повномасштабне дослідження.

При цьому вивчення на предмет наявності лабораторної помилки документується в повному обсязі.

Фаза 2. Повномасштабне дослідження результатів OOS.

Повинна бути затверджена СРМ на проведення повномасштабного дослідження.

Мета – виявити причину OOS і провести коригувальні / профілактичні дії.

Включає в себе:

–        огляд процесів виробництва;

–        оцінку процедури відбору проб;

–        додаткові лабораторні випробування.

Важливо! Оцінити вплив OOS на вже випущені серії.

А. Огляд виробництва.

Очолює ВКЯ із залученням всіх необхідних підрозділів (виробництво, постачання, інженерно-технічні служби, контрактні організації й т.і.)

Результати оформляють як звіт, що містить:

–        чітко сформульована причина дослідження;

–        резюме аспектів процесу виробництва, які могли викликати проблему;

–        результати огляду документації із зазначенням фактичної або вірогідної причини;

–        слід з'ясувати, чи були проблеми раніше;

–        повинні бути описані коригувальні дії.

В. Додаткове лабораторне тестування.

1. Повторне тестування.

Повинні бути стандартизовані критичні моменти для повторного тестування, наприклад:

–        зразок відбирається з того ж однорідного матеріалу;

–        аналіз має проводити інший аналітик з відповідною кваліфікацією;

–        максимальна кількість повторних тестувань має бути зазначена в СРМ.

Повинно бути прописано «дерево рішення», щодо продукції (випробуваної серії і інших серій) виходячи з отриманих повторних результатів.

2. Повторний відбір проби (аналіз нового зразку від серії / партії).

Це додатковий аналіз тієї ж серії / партії, але з незалежним відбором зразка. Потрібно встановити вимоги до відбору зразка.

С. Надання результатів випробувань

1. Усереднення

Необхідно визначити прийнятні і неприйнятні способи усереднення.

Прийнятні випадки: усереднення прописано в методиці.

Неприйнятні випадки: випробування для оцінки варіювання властивостей індивідуальних дозованих одиниць (тести «Розчинення», «Однорідність вмісту»).

Приклад.

При кількісному визначенні готових продуктів, з вказаним в специфікації вмістом 90-110 %, вихідний результат OOS 89 % після повторних випробувань, при отриманні результатів, рівних 90 і 91 %, дасть середнє значення, рівне 90 %. Хоча середнє значення і відповідає специфікації, результати додаткового випробування не суперечать вихідному результату OOS. Щодо даної серії важливо оцінити, чи може отримане низьке значення (90 %) викликати низький вміст діючої речовини в продукті в кінці терміну придатності. Однак в іншій ситуації з аналогічною специфікацією, вихідний результат OOS в 80 % з подальшими результатами випробування 80 % та 105 % також призведуть до середнього результату 90 %, але картина буде абсолютно іншою. Ці результати не підтверджують вихідний результат OOS, а показують високу варіабельність і не можуть бути надійними. В обох прикладах, індивідуальні результати, а не середнє значення, повинні використовуватися для оцінки якості продукту.

2. Статистичний аналіз результатів досліджень

Для оцінки коректності методик і якості тестованих зразків слід використовувати метрологічні характеристики / статистичні оцінки.

Рекомендується вносити вимоги до невизначеності результатів аналізу безпосередньо в нормативну документацію з контролю якості або під внутрішньозаводські Бланки первинних даних для аналізу. Процедура оцінки невизначеності отриманих результатів є обов'язковою при отриманні ООS і виконується у випадку, якщо дана процедура не була виконана раніше при оцінці результатів аналізу відповідно до НД.

Фаза III. заключні дослідження

Для завершення досліджень відділом контролю якості, слід провести інтерпретацію результатів, визначити якість серії / партії, прийняти рішення про випуск серії / партії. Повинні бути відповідні СРМ щодо подальших дій. Коли серія відбракована, слід приступити до коригувальним діям.

А. Інтерпретація результатів досліджень

Відповідальність за інтерпретацію результатів лежить на відділі контролю якості.

За результатами повномасштабного дослідження повинне бути прийняте обґрунтоване рішення.

Наприклад:

Допуски вмісту діючих речовин у продукті складають 90-110 %. Початковий результат OOS складає 89.5 %. Подальші результати аналізу вихідного зразку становлять 99.0, 98.9, 99.0, 99.1, 98.8, 99.1 і 99.0 %. Всебічні лабораторні дослідження (фаза I) не виявили ніякої лабораторної помилки. Огляд подій у ході виробництва серії також не виявив відхилень або не дав вказівок на незвичайні зміни в процесі. Оглядом процесів виробництва і історії продукту показано робастність процесу. Результати 7 повторних випробувань знаходяться у встановлених межах варіабельності використаного методу. Результати серії при внутрішньовиробничого моніторингу, однорідності вмісту, розчинення та інших випробувань відповідають результатам проведених повторних випробувань. Після ретельних досліджень ВКЯ може зробити висновок, що початковий результат OOS не відображає реальну якість серії.

Заслуговує на увагу в цьому сценарії те, що первісні, ретельні лабораторні дослідження не дозволили виявити якісь значущі причини отримання результату OOS. Однак, якщо подальші дослідження все ж привели до висновку, що джерелом результатів OOS є причина, не пов'язана з процесом виробництва, але OOS не є типовим лабораторним відхиленням, в дослідження слід включити відповідні подальші дії для запобігання повтору лабораторних помилок, що ведуть до отримання результату OOS .

В. Застереження

Необхідно оцінювати кореляцію між різними показниками якості.

Наприклад:

Результати кількісного визначення для субстанції (в перерахунку на суху речовину) і знайдений вміст летких розчинників. Вони мають стикуватися.